Cytochrome P450 và Tương tác Enzyme

Các enzyme cytochrome P450 (CYP) là hệ thống chính chuyển hóa thuốc ở gan và ruột, và hầu hết các tương tác thuốc dược động học quan trọng trên lâm sàng đều thông qua chúng. Khi một loại thuốc ức chế hoặc cảm ứng một enzyme CYP, nó sẽ làm thay đổi tốc độ thanh thải của một loại thuốc dùng đồng thời, làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc trong cơ thể, từ đó ảnh hưởng đến tác dụng hoặc độc tính của thuốc. Chủ đề này bao gồm các cơ chế tương tác qua trung gian CYP và cách chúng được dự đoán và phân loại.

Definition

Tương tác cytochrome P450 là một tương tác thuốc dược động học trong đó một chất ức chế hoặc cảm ứng một enzyme CYP, làm thay đổi độ thanh thải chuyển hóa và do đó làm thay đổi nồng độ toàn thân của một loại thuốc dùng đồng thời là cơ chất của enzyme đó.

Scope

Chủ đề này bao gồm các dạng đồng phân CYP chuyển hóa thuốc chính, sự phân biệt giữa ức chế thuận nghịch, ức chế dựa trên cơ chế (không thuận nghịch) và cảm ứng enzyme, những thay đổi về nồng độ thuốc trong cơ thể do đó, và cách dữ liệu in vitro được sử dụng để dự đoán các tương tác lâm sàng. Nó được trình bày như kiến thức tham khảo cơ chế, không phải là hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Những dạng đồng phân CYP nào chuyển hóa hầu hết các loại thuốc đang lưu hành trên thị trường, và tính đặc hiệu cơ chất được thiết lập như thế nào?
• Sự ức chế thuận nghịch, ức chế dựa trên cơ chế và cảm ứng khác nhau như thế nào về thời gian khởi phát, kết thúc và mức độ?
• Các tương tác lâm sàng được dự đoán như thế nào từ dữ liệu ức chế và cảm ứng in vitro?
• Di truyền và bệnh tật làm thay đổi hoạt động của CYP như thế nào một cách độc lập với việc dùng thuốc đồng thời?

Key concepts

• Các dạng đồng phân CYP (ví dụ: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng
• Ức chế thuận nghịch (cạnh tranh)
• Ức chế dựa trên cơ chế (không thuận nghịch)
• Cảm ứng enzyme
• Chuyển hóa lần đầu
• Ngoại suy in vitro-in vivo
• Thuốc đối tượng (nạn nhân) và thuốc tác động (thủ phạm)

Mechanisms

Các enzyme Cytochrome P450 oxy hóa các loại thuốc ưa lipid thành các chất chuyển hóa tan trong nước hơn, chủ yếu ở gan và thành ruột. Một loại thuốc tác động có thể ức chế một dạng đồng phân CYP một cách cạnh tranh hoặc, bằng cách tạo thành một chất trung gian phản ứng, ức chế không thuận nghịch (ức chế dựa trên cơ chế), làm giảm độ thanh thải của các loại thuốc cơ chất và làm tăng nồng độ của chúng; ức chế loại thuận nghịch xuất hiện nhanh chóng, trong khi phục hồi sau ức chế dựa trên cơ chế đòi hỏi sự tổng hợp enzyme mới. Ngược lại, một chất cảm ứng làm tăng biểu hiện enzyme trong vài ngày, đẩy nhanh quá trình thanh thải cơ chất và làm giảm nồng độ, như được thấy khi cây cỏ Ban (St John's wort) cảm ứng CYP3A4 và làm giảm nồng độ imatinib. Vì nhiều loại thuốc chia sẻ một vài dạng đồng phân có lưu lượng cao, đặc biệt là CYP3A4, nên việc đo lường ức chế và cảm ứng in vitro được sử dụng để dự đoán và ưu tiên những sự kết hợp nào có thể tương tác trên lâm sàng. Các tình trạng bệnh như viêm có thể độc lập ức chế hoạt động của CYP, làm tăng thêm sự biến đổi di truyền trong chức năng enzyme.

Clinical relevance

Các tương tác qua trung gian CYP là cơ sở cho nhiều cảnh báo tương tác trong hỗ trợ quyết định lâm sàng và các cảnh báo chuyển hóa trên nhãn thuốc, và việc hiểu chúng làm rõ lý do tại sao một sự kết hợp cụ thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc. Mục này giải thích cơ chế và phân loại các tương tác như vậy để tham khảo; nó không cung cấp lời khuyên về liều lượng hoặc quản lý cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Các nghiên cứu cơ chế và dược động học, được hỗ trợ bởi các khuôn khổ nghiên cứu tương tác in vitro và lâm sàng theo quy định, tạo thành cơ sở bằng chứng để phân loại các cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng CYP. Ở đây, bằng chứng đó được tóm tắt để giải thích cơ chế hơn là để định hướng điều trị.

History

Hệ thống cytochrome P450 đã được đặc trưng về mặt sinh hóa vào giữa thế kỷ XX, và đến những năm 1990, việc xác định các dạng đồng phân ở người riêng lẻ và hồ sơ cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng của chúng đã biến việc dự đoán tương tác thuốc từ một hoạt động phản ứng, báo cáo ca bệnh thành một phần có hệ thống, dựa trên cơ chế của quá trình phát triển thuốc và dược lý lâm sàng.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

Tại sao CYP3A4 lại liên quan đến rất nhiều tương tác thuốc?

CYP3A4 phong phú ở gan và ruột và chuyển hóa một phần lớn các loại thuốc đang lưu hành trên thị trường, vì vậy việc ức chế hoặc cảm ứng nó ảnh hưởng đến nồng độ của nhiều cơ chất cùng lúc, khiến nó trở thành vị trí phổ biến nhất của các tương tác chuyển hóa.

Sự khác biệt giữa ức chế và cảm ứng enzyme là gì?

Ức chế làm giảm hoạt động của enzyme và làm tăng nồng độ thuốc cơ chất, thường là nhanh chóng; cảm ứng làm tăng lượng enzyme trong vài ngày và làm giảm nồng độ cơ chất, với các tác dụng tích lũy và giải quyết dần dần khi enzyme được tổng hợp và sau đó bị phân hủy.