Hệ thống Cytochrome P450 và Tương tác thuốc

Các enzyme cytochrome P450 (CYP) là một siêu họ các monooxygenase chứa heme xúc tác phần lớn quá trình chuyển hóa thuốc oxy hóa ở gan và ruột người. Một số lượng nhỏ các đồng dạng – đáng chú ý là CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 và CYP1A2 – xử lý phần lớn các loại thuốc được sử dụng trong lâm sàng. Bởi vì nhiều loại thuốc sử dụng chung các enzyme này và có thể ức chế hoặc cảm ứng chúng, hệ thống CYP là cơ sở cơ chế trung tâm cho các tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa.

Definition

Hệ thống cytochrome P450 là một siêu họ các enzyme monooxygenase heme-thiolate oxy hóa thuốc và các chất ngoại sinh khác bằng cách sử dụng oxy phân tử và NADPH; việc sử dụng chung, ức chế và cảm ứng các đồng dạng của nó là cơ sở của hầu hết các tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa.

Scope

Chủ đề này bao gồm cấu trúc và chu trình xúc tác của các enzyme cytochrome P450, các đồng dạng chuyển hóa thuốc chính ở người và danh pháp của chúng, cũng như các cơ chế ức chế và cảm ứng CYP gây ra tương tác thuốc-thuốc. Nó xem xét hệ thống CYP như một chủ đề hóa học và dược lý; nó mô tả cách các tương tác phát sinh và không phải là hướng dẫn liều lượng lâm sàng.

Core questions

• Một enzyme cytochrome P450 oxy hóa thuốc ở cấp độ phân tử như thế nào?
• Những đồng dạng CYP ở người nào chuyển hóa hầu hết các loại thuốc được sử dụng trong lâm sàng?
• Các enzyme CYP được đặt tên và tổ chức thành các họ và phân họ như thế nào?
• Sự ức chế và cảm ứng enzyme gây ra tương tác thuốc-thuốc như thế nào?
• Tại sao các tương tác qua trung gian CYP lại khác nhau nhiều giữa các cá thể?

Key concepts

• Monooxygenase heme-thiolate
• Chu trình xúc tác CYP
• Các đồng dạng chính (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Danh pháp CYP (họ/phân họ)
• Ức chế enzyme (có thể đảo ngược và dựa trên cơ chế)
• Cảm ứng enzyme
• Tương tác thuốc-thuốc
• Cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng

Mechanisms

Mỗi enzyme cytochrome P450 chứa một sắt heme được phối trí bởi một cysteine thiolate; trong chu trình xúc tác của nó, enzyme liên kết với cơ chất, nhận electron từ NADPH thông qua cytochrome P450 reductase, hoạt hóa oxy phân tử, và đưa một nguyên tử oxy vào cơ chất trong khi khử nguyên tử còn lại thành nước. Bộ gen người mã hóa nhiều gen CYP được tổ chức theo sự giống nhau về trình tự thành các họ (chia sẻ >40%) và phân họ (>55%), nhưng chỉ một số ít – chủ yếu là CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 và CYP1A2 – chịu trách nhiệm cho hầu hết quá trình oxy hóa thuốc. Các tương tác phát sinh khi một loại thuốc ức chế một đồng dạng CYP (cạnh tranh, hoặc không hồi phục thông qua bất hoạt dựa trên cơ chế) và do đó làm tăng nồng độ của một cơ chất được dùng đồng thời, hoặc cảm ứng đồng dạng (thường bằng cách hoạt hóa các thụ thể hạt nhân làm tăng biểu hiện enzyme) và do đó làm giảm nồng độ cơ chất. Mức độ của các tác động này thay đổi tùy theo đồng dạng, các loại thuốc liên quan và hoạt động enzyme của từng cá thể.

Clinical relevance

Hệ thống cytochrome P450 giải thích tại sao việc kết hợp một số loại thuốc có thể làm tăng hoặc giảm đáng kể nồng độ của chúng trong máu, đó là lý do tại sao hồ sơ cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng CYP được đánh giá trong quá trình phát triển thuốc và dự đoán tương tác. Kiến thức về các đồng dạng chính cũng định hình cách các khác biệt di truyền và các yếu tố khác làm thay đổi quá trình chuyển hóa. Mục này mô tả các cơ chế đó như kiến thức tham khảo và không cung cấp hướng dẫn liều lượng cá nhân hóa hoặc quản lý tương tác.

Evidence & guidelines

Việc đặc trưng hóa các enzyme CYP dựa trên enzym học, các nghiên cứu enzyme tái tổ hợp và microsome, và các nghiên cứu tương tác dược động học ở người, với danh pháp gen và đồng dạng được duy trì bởi một ủy ban thường trực. Hướng dẫn tương tác thuốc của cơ quan quản lý (ví dụ từ US FDA và EMA) quy định cách thức tiềm năng tương tác dựa trên CYP nên được nghiên cứu trong quá trình phát triển, nhưng mục này là một tổng quan giáo dục chứ không phải là một quy trình.

History

Cytochrome P450 được đặt tên vào đầu những năm 1960 cho một sắc tố microsome mà phức hợp carbon monoxide của nó hấp thụ ánh sáng ở 450 nm, và vai trò của nó như chất xúc tác hoạt hóa oxy trong quá trình oxy hóa thuốc đã được xác định trong thập kỷ tiếp theo. Việc nhân bản và giải trình tự các gen CYP từ những năm 1980 trở đi đã dẫn đến một danh pháp họ-và-phân họ có hệ thống, và việc nhận ra tập hợp nhỏ các đồng dạng chuyển hóa thuốc chính ở người đã biến hệ thống này thành khuôn khổ tổ chức để dự đoán các tương tác thuốc-thuốc chuyển hóa.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

Tại sao CYP3A4 lại quan trọng đến vậy đối với các tương tác thuốc?

CYP3A4 là đồng dạng CYP phong phú nhất ở gan và ruột và chuyển hóa một phần lớn các loại thuốc được bán trên thị trường, vì vậy các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến nồng độ của nhiều loại thuốc được dùng đồng thời.

Sự khác biệt giữa ức chế và cảm ứng enzyme là gì?

Ức chế làm giảm hoạt động của enzyme CYP và có xu hướng làm tăng nồng độ thuốc cơ chất, thường trong vòng vài giờ, trong khi cảm ứng làm tăng lượng và hoạt động của enzyme trong vài ngày và có xu hướng làm giảm nồng độ cơ chất.