Cơ chế ức chế enzyme

Nhiều loại thuốc hoạt động bằng cách ức chế một enzyme – làm giảm tốc độ enzyme chuyển đổi cơ chất thành sản phẩm. Cơ chế ức chế đó (cạnh tranh, không cạnh tranh, không cạnh tranh đồng thời, hoặc không thuận nghịch) định hình hiệu lực của thuốc, sự phụ thuộc của nó vào nồng độ cơ chất, và độ bền của tác dụng, và đây là một yếu tố thiết kế trung tâm trong hóa dược.

Definition

Ức chế enzyme là sự giảm hoạt tính xúc tác của một enzyme do một phân tử (chất ức chế) liên kết với enzyme, được đặc trưng bởi hằng số ức chế (Ki) và bởi việc liên kết là thuận nghịch hay không thuận nghịch và mối quan hệ của nó với vị trí liên kết cơ chất.

Scope

Chủ đề này bao gồm các phương thức ức chế enzyme chính và các thông số động học mô tả chúng: hằng số ức chế (Ki), sự khác biệt giữa ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch (cộng hóa trị), phân loại cạnh tranh/không cạnh tranh/không cạnh tranh đồng thời, và ức chế dựa trên cơ chế ('tự sát'). Đây là một mục tham khảo về cơ chế và không đưa ra khuyến nghị về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Điều gì phân biệt ức chế cạnh tranh, không cạnh tranh và không cạnh tranh đồng thời?
• Hiệu lực ức chế được định lượng bằng hằng số ức chế Ki như thế nào?
• Ức chế thuận nghịch khác với ức chế không thuận nghịch (cộng hóa trị) như thế nào?
• Ức chế dựa trên cơ chế (tự sát) là gì?
• Tại sao cơ chế ức chế ảnh hưởng đến thời gian tác dụng của thuốc?

Key concepts

• Hằng số ức chế (Ki)
• Ức chế cạnh tranh
• Ức chế không cạnh tranh
• Ức chế không cạnh tranh đồng thời
• Ức chế thuận nghịch so với không thuận nghịch (cộng hóa trị)
• Ức chế dựa trên cơ chế (tự sát)
• IC50 và mối quan hệ Cheng-Prusoff

Key theories

Khuôn khổ Michaelis-Menten cho ức chế

Các chất ức chế thuận nghịch được phân loại theo cách chúng làm thay đổi Km và Vmax biểu kiến của một enzyme: các chất ức chế cạnh tranh làm tăng Km biểu kiến, các chất ức chế không cạnh tranh làm giảm Vmax biểu kiến, và các chất ức chế không cạnh tranh đồng thời làm giảm cả hai, cung cấp cơ sở động học để phân biệt các chế độ ức chế.

Mechanisms

Một chất ức chế làm giảm hoạt tính của enzyme bằng cách liên kết với enzyme và cản trở quá trình xúc tác. Một chất ức chế cạnh tranh liên kết với vị trí hoạt động và cạnh tranh với cơ chất, do đó tác dụng của nó có thể được khắc phục bằng cách tăng nồng độ cơ chất; một chất ức chế không cạnh tranh liên kết ở một vị trí khác và làm giảm vận tốc tối đa bất kể nồng độ cơ chất; một chất ức chế không cạnh tranh đồng thời chỉ liên kết với phức hợp enzyme-cơ chất. Các chất ức chế thuận nghịch liên kết và phân ly trong trạng thái cân bằng, được tóm tắt bằng hằng số ức chế Ki, và mối quan hệ Cheng-Prusoff chuyển đổi IC50 quan sát được thành Ki bằng cách tính đến nồng độ cơ chất. Các chất ức chế không thuận nghịch tạo thành một liên kết cộng hóa trị bền vững với enzyme, loại bỏ hoạt tính cho đến khi enzyme mới được tổng hợp; các chất ức chế dựa trên cơ chế ('tự sát') được enzyme xử lý thành một loài phản ứng sau đó làm bất hoạt enzyme. Singh và các đồng nghiệp xem xét cách ức chế cộng hóa trị (không thuận nghịch), từ lâu đã bị tránh do lo ngại về độc tính, đã tái xuất hiện như một chiến lược thiết kế có chủ ý để tương tác mục tiêu bền vững.

Clinical relevance

Enzyme là một nhóm mục tiêu thuốc chính, và cơ chế ức chế giải thích tại sao một số chất ức chế có thể bị vượt qua bởi sự tích lũy cơ chất trong khi những chất khác tạo ra tác dụng kéo dài hơn sự hiện diện của thuốc. Tài liệu này mang tính cơ chế và giáo dục; nó không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc liều lượng.

Evidence & guidelines

Các quy ước động học cho ức chế (Ki, IC50, chế độ ức chế) tuân theo các tài liệu tham khảo về enzym học và hóa dược tiêu chuẩn; mối quan hệ Cheng-Prusoff là phương pháp được chấp nhận để liên hệ IC50 với Ki.

History

Mô tả định lượng động học enzyme của Michaelis và Menten vào năm 1913 đã cung cấp khuôn khổ để sau này định nghĩa các chế độ ức chế. Mối quan hệ năm 1973 của Cheng và Prusoff đã đưa ra một cách thực tế để so sánh các chất ức chế bằng cách liên hệ IC50 với hằng số ức chế, và việc thiết kế các chất ức chế cộng hóa trị và dựa trên cơ chế đã trưởng thành trong suốt cuối thế kỷ XX thành một chiến lược hóa dược chủ đạo.

Debates

Các chất ức chế không thuận nghịch (cộng hóa trị) có đủ an toàn để thiết kế một cách có chủ ý không?

Các chất ức chế cộng hóa trị mang lại sự tương tác mục tiêu bền vững, mạnh mẽ nhưng gây lo ngại về phản ứng ngoài mục tiêu và độc tính qua trung gian miễn dịch; liệu tính cộng hóa trị có mục tiêu có thể được làm cho an toàn một cách đáng tin cậy hay không là một cuộc tranh luận thiết kế đang diễn ra.

Key figures

• Leonor Michaelis
• Maud Menten
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff
• Robert Copeland

Seminal works

• cheng-prusoff-1973
• singh-2011
• overington-2006

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa ức chế cạnh tranh và không cạnh tranh là gì?

Một chất ức chế cạnh tranh liên kết với vị trí hoạt động và cạnh tranh với cơ chất, do đó việc thêm nhiều cơ chất hơn sẽ khắc phục được nó; một chất ức chế không cạnh tranh liên kết với một vị trí khác và làm giảm tốc độ tối đa của enzyme theo cách mà nhiều cơ chất hơn không thể đảo ngược.

Tại sao một chất ức chế không thuận nghịch có thể tác dụng lâu hơn khi thuốc không còn hiện diện?

Một chất ức chế không thuận nghịch tạo thành một liên kết cộng hóa trị làm bất hoạt enzyme vĩnh viễn, do đó hoạt tính chỉ trở lại khi tế bào tổng hợp enzyme mới – một tác dụng có thể kéo dài sau khi thuốc đã được đào thải.