Ức chế enzyme
Ức chế enzyme là sự giảm hoạt tính xúc tác của enzyme do một phân tử liên kết với enzyme hoặc các phức hợp của nó. Đây là một trong những cơ chế trung tâm mà các tế bào điều hòa quá trình trao đổi chất và là cách mà một phần lớn thuốc và độc tố tác động. Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về cách phân loại các chất ức chế, cách đo lường động học tác dụng của chúng, và tại sao sự ức chế lại quan trọng trong sinh lý học và trị liệu.
Definition
Ức chế enzyme là sự giảm tốc độ của phản ứng được xúc tác bởi enzyme do một chất ức chế liên kết với enzyme tự do, phức hợp enzyme-cơ chất, hoặc cả hai, từ đó làm giảm hiệu quả xúc tác biểu kiến.
Scope
Lĩnh vực này bao gồm ức chế thuận nghịch (cạnh tranh, không cạnh tranh, không cạnh tranh theo kiểu uncompetitive, và các loại hỗn hợp), bất hoạt không thuận nghịch và dựa trên cơ chế, kiểm soát sinh lý các con đường bằng ức chế ngược, và các quá trình rộng hơn về bất hoạt và thoái hóa enzyme. Nó coi đây là các chủ đề sinh hóa và phương pháp luận, không phải là lời khuyên lâm sàng mang tính chỉ định.
Sub-topics
Core questions
- Một chất ức chế liên kết thuận nghịch hay tạo thành một liên kết cộng hóa trị, về cơ bản là vĩnh viễn?
- Chất ức chế làm thay đổi những hằng số động học nào (Km, Vmax), và điều đó tiết lộ gì về vị trí liên kết của nó?
- Hiệu lực ức chế được định lượng như thế nào (Ki, IC50, kinact/Ki) và so sánh giữa các hợp chất?
- Các tế bào sử dụng sự ức chế, đặc biệt là ức chế ngược, như thế nào để điều hòa dòng trao đổi chất?
Key concepts
- Ức chế thuận nghịch so với không thuận nghịch
- Ức chế cạnh tranh, không cạnh tranh, không cạnh tranh theo kiểu uncompetitive, và hỗn hợp
- Hằng số ức chế (Ki) và IC50
- Ức chế dị lập thể và tại vị trí hoạt động
- Ức chế ngược (sản phẩm cuối)
- Bất hoạt dựa trên cơ chế (tự sát)
- Chu chuyển và thoái hóa enzyme
Key theories
- Mô hình động học trạng thái ổn định của sự ức chế
- Các chất ức chế thuận nghịch được phân loại theo cách chúng làm dịch chuyển các thông số Michaelis-Menten: các chất ức chế cạnh tranh làm tăng Km biểu kiến mà không thay đổi Vmax, các chất ức chế không cạnh tranh làm giảm Vmax mà không thay đổi Km, và các loại không cạnh tranh theo kiểu uncompetitive và hỗn hợp làm thay đổi cả hai. Các phương pháp đồ họa và vẽ lại ước tính hằng số ức chế Ki.
- Mô hình điều hòa dị lập thể (MWC)
- Mô hình Monod-Wyman-Changeux giải thích cách các enzyme điều hòa chuyển đổi giữa các cấu hình căng và thư giãn, cung cấp cơ sở cấu trúc cho ức chế ngược và ức chế hợp tác tại các vị trí khác với vị trí hoạt động.
Mechanisms
Các chất ức chế thuận nghịch liên kết thông qua tương tác không cộng hóa trị và có thể phân ly; đặc điểm động học của chúng phụ thuộc vào việc chúng liên kết với enzyme tự do (cạnh tranh), phức hợp enzyme-cơ chất (không cạnh tranh theo kiểu uncompetitive), hay cả hai (không cạnh tranh và hỗn hợp), như được mô tả bởi khung động học trạng thái ổn định (Goldstein, 1944; Cornish-Bowden, 1974). Các chất ức chế không thuận nghịch tạo thành các liên kết bền vững, thường là cộng hóa trị, và bất hoạt enzyme một cách tiến triển. Các enzyme điều hòa cũng phản ứng với các chất ức chế tại các vị trí dị lập thể, và mô hình Monod-Wyman-Changeux coi đây là sự dịch chuyển trong cân bằng cấu hình (Monod, 1965). Các tế bào khai thác sự điều hòa này thông qua ức chế ngược, trong đó sản phẩm cuối cùng của một con đường ức chế một bước cam kết sớm (Umbarger, 1956).
Clinical relevance
Nhiều tác nhân trị liệu và độc tố hoạt động như các chất ức chế enzyme, và kiến thức vững chắc về các loại ức chế là cơ sở để mô tả và so sánh hiệu lực, tính chọn lọc và thời gian tác dụng của chúng (Copeland, 2013). Mục này giải thích cơ sở sinh hóa của các tác dụng đó để tham khảo và giáo dục; nó không cung cấp liều lượng hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.
History
Nghiên cứu định lượng về ức chế phát triển từ động học enzyme đầu thế kỷ XX, với việc xử lý trạng thái ổn định của cạnh tranh chất ức chế-cơ chất được chính thức hóa vào những năm 1940 (Goldstein, 1944). Công trình giữa thế kỷ về các con đường sinh tổng hợp đã tiết lộ ức chế ngược như một nguyên tắc điều hòa (Umbarger, 1956), và mô hình dị lập thể năm 1965 đã đưa ra một giải thích cấu trúc về sự điều hòa cách xa vị trí hoạt động (Monod, 1965). Các phương pháp đồ họa và tính toán sau này đã tinh chỉnh việc ước tính các hằng số ức chế (Cornish-Bowden, 1974).
Key figures
- Jacques Monod
- Jean-Pierre Changeux
- H. Edwin Umbarger
- Athel Cornish-Bowden
- Avram Goldstein
Related topics
Seminal works
- goldstein-1944
- monod-1965
- umbarger-1956
- cornish-bowden-1974
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch là gì?
- Một chất ức chế thuận nghịch liên kết không cộng hóa trị và có thể phân ly, do đó hoạt tính trở lại khi nó bị loại bỏ; một chất ức chế không thuận nghịch tạo thành một liên kết bền vững, thường là cộng hóa trị, và bất hoạt enzyme vĩnh viễn cho đến khi enzyme mới được tạo ra.
- Cường độ của một chất ức chế được đo như thế nào?
- Các chất ức chế thuận nghịch được đặc trưng bởi hằng số ức chế (Ki) hoặc IC50, nồng độ gây ức chế 50 phần trăm; các chất ức chế không thuận nghịch được đặc trưng bởi tốc độ bất hoạt tương đối so với liên kết (kinact/Ki).