Tương tác enzyme Cytochrome P450

Các enzyme cytochrome P450 (CYP) là một họ enzyme oxy hóa chứa nhân haem, tập trung ở gan và ruột, có vai trò chuyển hóa phần lớn các loại thuốc được sử dụng trong lâm sàng. Tương tác enzyme cytochrome P450 xảy ra khi một loại thuốc hoặc chất ức chế hoặc cảm ứng một enzyme CYP mà một loại thuốc khác phụ thuộc vào để thải trừ, làm thay đổi nồng độ của thuốc đó và do đó làm thay đổi tác dụng của nó.

Definition

Tương tác enzyme cytochrome P450 là một tương tác dược động học trong đó một chất ức chế hoặc cảm ứng một dạng đồng phân CYP chịu trách nhiệm chuyển hóa một loại thuốc được dùng đồng thời, từ đó làm tăng (ức chế) hoặc giảm (cảm ứng) nồng độ của thuốc đó tại vị trí tác dụng.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các enzyme CYP chuyển hóa thuốc, các khái niệm về cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng, các dạng đồng phân chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc (như CYP3A4 và CYP2D6), và cách ức chế và cảm ứng dẫn đến thay đổi mức độ phơi nhiễm thuốc. Đây là cơ chế ở cấp độ enzyme đằng sau một phần lớn các tương tác dược động học, được trình bày dưới dạng tài liệu tham khảo chứ không phải hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn.

Core questions

• Dạng đồng phân CYP nào chuyển hóa thuốc đích?
• Chất gây ra tương tác là chất ức chế hay chất cảm ứng của dạng đồng phân đó?
• Sự thay đổi mức độ phơi nhiễm thuốc do đó phát triển nhanh và mạnh như thế nào?

Key concepts

• Cơ chất, chất ức chế và chất cảm ứng
• CYP3A4 và chuyển hóa lần đầu qua ruột
• CYP2D6 và tính đa hình di truyền
• Ức chế enzyme (cạnh tranh và dựa trên cơ chế)
• Cảm ứng enzyme (tăng tổng hợp enzyme)
• Nồng độ thuốc đích và tác dụng lâm sàng

Mechanisms

Hầu hết quá trình oxy hóa thuốc được thực hiện bởi một số lượng nhỏ các dạng đồng phân CYP, với CYP3A4 xử lý một phần lớn các loại thuốc đang lưu hành và có nhiều ở cả gan và thành ruột. Khi một chất gây ra tương tác ức chế dạng đồng phân thải trừ một loại thuốc đích, thuốc đích sẽ tích lũy và tác dụng của nó — bao gồm bất kỳ độc tính nào — sẽ tăng lên; ức chế cạnh tranh sẽ hết khi chất ức chế được thải trừ, trong khi ức chế dựa trên cơ chế có thể kéo dài cho đến khi enzyme mới được tạo ra. Khi một chất gây ra tương tác cảm ứng dạng đồng phân, cơ thể sẽ tổng hợp nhiều enzyme hơn trong vài ngày đến vài tuần, làm giảm nồng độ thuốc đích và có thể làm giảm hiệu quả của nó (tanaka-1998). Các chất không nhất thiết phải là thuốc kê đơn: cây Hypericum perforatum (St John's wort) cảm ứng CYP3A4 (và P-glycoprotein), trong khi các thành phần của bưởi ức chế CYP3A4 ở ruột và làm tăng hấp thu một số loại thuốc uống (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

Vì các enzyme CYP chuyển hóa hầu hết các loại thuốc, ức chế và cảm ứng qua trung gian CYP chiếm nhiều tương tác dược động học quan trọng trên lâm sàng gặp phải trong thực hành, bao gồm cả những tương tác liên quan đến thực phẩm và các sản phẩm thảo dược mà bệnh nhân có thể bỏ qua (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). Mục này mô tả cơ chế ở cấp độ enzyme để hỗ trợ đánh giá bằng chứng và không phải là nguồn cung cấp thông tin về liều lượng, theo dõi hoặc quyết định kê đơn, những điều này đòi hỏi hướng dẫn chuyên môn hiện hành và đánh giá cá nhân.

Evidence & guidelines

Việc xác định dạng đồng phân CYP nào chuyển hóa một loại thuốc, và liệu một loại thuốc ứng cử viên có ức chế hoặc cảm ứng các dạng đồng phân đó hay không, là một thành phần tiêu chuẩn của quá trình phát triển thuốc và đánh giá tương tác theo quy định, vì nó dự đoán nơi các tương tác qua trung gian CYP sẽ xảy ra (tanaka-1998). Các khuyến nghị lâm sàng cụ thể về các cặp cơ chất-chất ức chế hoặc cơ chất-chất cảm ứng cụ thể thuộc về các hướng dẫn hiện hành và nằm ngoài mục tham khảo này.

History

Cytochrome P450 được đặt tên theo đỉnh hấp thụ đặc trưng ở 450 nanomet của dạng khử liên kết với carbon monoxide, được quan sát vào cuối những năm 1950 và đầu những năm 1960. Trong những thập kỷ tiếp theo, họ này được phân giải thành các dạng đồng phân riêng biệt với các đặc tính cơ chất xác định, và việc công nhận CYP3A4 và CYP2D6 là các enzyme chuyển hóa thuốc chủ đạo đã biến ức chế và cảm ứng CYP thành một nguyên tắc tổ chức trung tâm để hiểu và dự đoán các tương tác thuốc (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

Tại sao bưởi lại ảnh hưởng đến một số loại thuốc?

Các thành phần của bưởi ức chế cytochrome P450 3A4 ở thành ruột, làm giảm chuyển hóa lần đầu của một số loại thuốc uống, do đó nhiều thuốc hơn sẽ đi vào máu. Đây là một ví dụ điển hình về tương tác enzyme CYP qua trung gian thực phẩm.

Cảm ứng enzyme có tác dụng nhanh như ức chế enzyme không?

Thông thường là không. Ức chế có thể làm thay đổi nồng độ thuốc tương đối nhanh chóng, trong khi cảm ứng hoạt động bằng cách tăng tổng hợp enzyme và thường phát triển, và đảo ngược, trong vài ngày đến vài tuần.