Các Biến Đổi Cấu Trúc Nhiễm Sắc Thể

Các biến đổi cấu trúc nhiễm sắc thể là những tái sắp xếp quy mô lớn của bộ gen — mất đoạn, lặp đoạn, chèn đoạn, đảo đoạn và chuyển đoạn — làm thay đổi thứ tự, định hướng hoặc số lượng DNA trên các đoạn có kích thước từ kilobase đến toàn bộ cánh nhiễm sắc thể. Chúng là một thành phần chính của sự đa dạng di truyền và là nguyên nhân quan trọng gây bệnh, đôi khi hoạt động bằng cách làm thay đổi liều lượng gen và đôi khi bằng cách làm gián đoạn các gen hoặc bối cảnh điều hòa của chúng tại các điểm đứt gãy tái sắp xếp.

Definition

Biến đổi cấu trúc nhiễm sắc thể là một loại thay đổi bộ gen liên quan đến các đoạn thường lớn hơn một kilobase, bao gồm mất đoạn, lặp đoạn, chèn đoạn, đảo đoạn và chuyển đoạn, có thể cân bằng (không có sự tăng hoặc mất vật chất ròng) hoặc không cân bằng (có sự tăng hoặc mất).

Scope

Chủ đề này bao gồm các tái sắp xếp cấu trúc của nhiễm sắc thể: các thay đổi cân bằng như đảo đoạn và chuyển đoạn tương hỗ bảo toàn tổng lượng vật chất di truyền, và các thay đổi không cân bằng như mất đoạn và lặp đoạn làm thay đổi nó. Nó đề cập đến cách các biến thể này phát sinh, cách chúng được phát hiện và các cơ chế mà chúng gây bệnh. Các thay đổi liều lượng được xác định cụ thể bởi số lượng bản sao được xử lý đầy đủ hơn trong chủ đề liên quan về biến thể số lượng bản sao; mục này là tài liệu tham khảo, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Key concepts

• Mất đoạn và lặp đoạn
• Đảo đoạn
• Chuyển đoạn (tương hỗ và Robertsonian)
• Tái sắp xếp cân bằng so với không cân bằng
• Điểm đứt gãy và gián đoạn gen
• Tái tổ hợp tương đồng không alen
• Rối loạn bộ gen
• Hiệu ứng vị trí

Mechanisms

Các biến thể cấu trúc phát sinh thông qua một số cơ chế, bao gồm tái tổ hợp tương đồng không alen giữa các trình tự lặp lại (được ưu tiên ở các vùng được bao quanh bởi các đoạn lặp), nối đầu không tương đồng và các lỗi dựa trên sao chép. Hậu quả bệnh lý phụ thuộc vào loại và vị trí của sự tái sắp xếp: mất đoạn và lặp đoạn không cân bằng làm thay đổi liều lượng của các gen mà chúng bao phủ; đảo đoạn và chuyển đoạn cân bằng có thể vô hại nếu chúng không ảnh hưởng đến gen nhưng có thể làm gián đoạn một gen tại điểm đứt gãy hoặc tách một gen khỏi các yếu tố điều hòa của nó (hiệu ứng vị trí). Các tái sắp xếp tái diễn được trung gian bởi các đoạn lặp lân cận tạo ra các rối loạn bộ gen được công nhận (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006). Các nghiên cứu quần thể lớn đã lập danh mục hàng ngàn biến thể cấu trúc trên mỗi bộ gen, hầu hết trong số đó là lành tính (Sudmant et al., 2015).

Clinical relevance

Các biến thể cấu trúc là cơ sở của nhiều rối loạn nhiễm sắc thể và bộ gen và góp phần vào các tình trạng phát triển và sinh sản; các tái sắp xếp cân bằng có thể không có biểu hiện lâm sàng ở người mang nhưng có thể gây ra kết quả không cân bằng ở con cái. Các xét nghiệm khác nhau (karyotyping, mảng vi điểm nhiễm sắc thể và giải trình tự bộ gen) phát hiện các phạm vi kích thước và loại thay đổi cấu trúc khác nhau. Chủ đề này mô tả cách các biến thể đó phát sinh và được đặc trưng và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Giải trình tự quy mô quần thể cho thấy rằng các biến thể cấu trúc, mặc dù số lượng ít hơn nhiều so với các biến thể nucleotide đơn, nhưng ảnh hưởng đến tổng số cặp bazơ trên mỗi bộ gen nhiều hơn; bản đồ tích hợp của 2.504 bộ gen đã lập danh mục hàng chục nghìn vị trí biến thể cấu trúc, hầu hết là phổ biến và lành tính (Sudmant et al., 2015).

Debates

Liệu một tái sắp xếp cân bằng có thể gây bệnh không?

Một chuyển đoạn hoặc đảo đoạn cân bằng bảo toàn tổng vật chất di truyền và có thể lành tính, nhưng nó vẫn có thể gây bệnh nếu một điểm đứt gãy làm gián đoạn một gen hoặc vùng điều hòa của nó, và nó có thể tạo ra giao tử không cân bằng dẫn đến con cái bị ảnh hưởng, do đó sự cân bằng ở cấp độ nhiễm sắc thể không đảm bảo một hiệu ứng trung tính.

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa tái sắp xếp cân bằng và không cân bằng là gì?

Một tái sắp xếp cân bằng (như chuyển đoạn tương hỗ hoặc đảo đoạn) tổ chức lại DNA mà không có sự tăng hoặc mất vật chất di truyền ròng, trong khi một tái sắp xếp không cân bằng (như mất đoạn hoặc lặp đoạn) làm thay đổi tổng lượng DNA hiện có.

Các biến thể cấu trúc khác với đột biến điểm như thế nào?

Đột biến điểm làm thay đổi một hoặc một vài nucleotide, trong khi các biến thể cấu trúc liên quan đến các đoạn lớn hơn — thường là một kilobase trở lên — bị mất, lặp, đảo hoặc di chuyển, thường ảnh hưởng đến nhiều gen hoặc sự điều hòa của chúng cùng một lúc.