Mất đoạn và Lặp đoạn

Mất đoạn và lặp đoạn là những tái sắp xếp cấu trúc làm thay đổi số lượng bản sao của một đoạn nhiễm sắc thể: mất đoạn loại bỏ một đoạn DNA làm cho đoạn đó có số lượng bản sao ít hơn bình thường, trong khi lặp đoạn thêm một bản sao phụ. Vì chúng làm thay đổi lượng vật chất di truyền, chúng là các dạng tái sắp xếp không cân bằng, và ảnh hưởng của chúng phụ thuộc rất nhiều vào các gen nằm trong vùng bị ảnh hưởng và mức độ nhạy cảm của các gen đó với liều lượng.

Definition

Mất đoạn là sự mất đi của một đoạn nhiễm sắc thể, làm cho vùng đó có số lượng bản sao giảm; lặp đoạn là sự tăng thêm một bản sao của một đoạn nhiễm sắc thể. Cả hai đều là những thay đổi về số lượng bản sao và, theo định nghĩa, không cân bằng vì chúng làm thay đổi tổng lượng vật chất di truyền.

Scope

Chủ đề này bao gồm mất đoạn và lặp đoạn là gì, các cơ chế phân tử tạo ra chúng, phổ kích thước từ các đoạn có thể nhìn thấy bằng kính hiển vi đến các biến thể số lượng bản sao dưới kính hiển vi, và logic liều lượng liên kết chúng với kiểu hình. Nó coi chúng là một chủ đề về phương pháp luận và khái niệm trong di truyền học tế bào và tái sắp xếp cấu trúc, không phải là hướng dẫn lâm sàng về bất kỳ hội chứng cụ thể nào.

Core questions

• Vùng nhiễm sắc thể nào bị mất hoặc tăng thêm, và kích thước của nó là bao nhiêu?
• Cơ chế nào đã tạo ra sự thay đổi số lượng bản sao?
• Các gen bị ảnh hưởng có biểu hiện nhạy cảm với liều lượng không?
• Sự thay đổi có thể nhìn thấy bằng kính hiển vi hay dưới kính hiển vi?

Key concepts

• Biến thể số lượng bản sao (CNV)
• Thiếu hụt đơn bội
• Nhạy cảm ba nhiễm
• Mất đoạn nhỏ và lặp đoạn nhỏ
• Tái tổ hợp tương đồng không alen
• Trình tự lặp lại số lượng bản sao thấp (lặp đoạn phân đoạn)
• Tái sắp xếp tái diễn so với không tái diễn

Mechanisms

Nhiều trường hợp mất đoạn và lặp đoạn tái diễn phát sinh do tái tổ hợp tương đồng không alen giữa các trình tự lặp lại số lượng bản sao thấp (lặp đoạn phân đoạn) ở hai bên, chúng bị lệch hàng trong quá trình tái tổ hợp khiến đoạn xen kẽ bị mất hoặc tăng thêm; các sự kiện không tái diễn thường phát sinh từ nối đầu không tương đồng hoặc các cơ chế dựa trên sao chép, như được Hastings và cộng sự tổng quan. Ảnh hưởng kiểu hình xuất phát từ liều lượng gen: mất một bản sao có thể gây ra thiếu hụt đơn bội (haploinsufficiency) khi một bản sao chức năng không đủ, trong khi tăng thêm một bản sao có thể gây ra vấn đề thông qua nhạy cảm ba nhiễm (triplosensitivity). Davoli và cộng sự đã chỉ ra rằng mật độ tích lũy của các gen nhạy cảm với liều lượng trong một vùng giúp giải thích tại sao các trường hợp tăng và mất đoạn phân đoạn lại được chọn lọc tái diễn trong bộ gen ung thư.

Clinical relevance

Mất đoạn và lặp đoạn là một loại phát hiện chính trong đánh giá khuyết tật phát triển, dị tật bẩm sinh và khối u, và việc phát hiện chúng là trọng tâm của chẩn đoán di truyền. Vi mảng nhiễm sắc thể được định vị là xét nghiệm hàng đầu cho những cá nhân có khuyết tật phát triển không rõ nguyên nhân hoặc dị tật bẩm sinh chính xác vì nó giải quyết được các trường hợp tăng và mất đoạn dưới kính hiển vi. Mục này mô tả cách những thay đổi này được khái niệm hóa và phát hiện và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Biến thể số lượng bản sao là một đặc điểm phổ biến của bộ gen người, và các khảo sát sử dụng phương pháp mảng và giải trình tự, như được Alkan và cộng sự tóm tắt, cho thấy rằng việc tăng và mất các đoạn dưới kính hiển vi là phổ biến ở các cá thể; chỉ một phần nhỏ chồng lấn với các vùng nhạy cảm với liều lượng và góp phần gây bệnh. Tần suất được báo cáo phụ thuộc mạnh mẽ vào độ phân giải của nền tảng phát hiện.

Evidence & guidelines

Tuyên bố đồng thuận của Miller và cộng sự (2010) khuyến nghị vi mảng nhiễm sắc thể là xét nghiệm lâm sàng hàng đầu cho khuyết tật phát triển không rõ nguyên nhân hoặc dị tật bẩm sinh, với lý do nó phát hiện các trường hợp mất đoạn và lặp đoạn có liên quan lâm sàng dưới độ phân giải của xét nghiệm karyotype thông thường.

History

Các trường hợp mất đoạn và lặp đoạn có thể nhìn thấy đã được nhận ra khi kỹ thuật nhuộm băng nhiễm sắc thể cho phép các đoạn được khớp giữa các nhiễm sắc thể tương đồng, nhưng quy mô của hiện tượng đã được thay đổi bởi các phương pháp dựa trên mảng vào những năm 2000, cho thấy rằng biến thể số lượng bản sao phổ biến trong bộ gen. Alkan và cộng sự đã tổng quan cách các công nghệ kế tiếp mở rộng phạm vi kích thước có thể phát hiện được từ những thay đổi hiển vi quy mô megabase xuống đến các biến thể nhỏ dưới kính hiển vi.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

Tại sao mất đoạn và lặp đoạn được coi là tái sắp xếp không cân bằng?

Bởi vì chúng làm thay đổi tổng lượng vật chất di truyền — mất đoạn loại bỏ một đoạn và lặp đoạn thêm một bản sao phụ — chúng làm thay đổi liều lượng gen, đây là đặc điểm xác định của một tái sắp xếp không cân bằng.

Tại sao mất đoạn hoặc lặp đoạn cùng kích thước lại có những ảnh hưởng khác nhau ở các vùng khác nhau?

Ảnh hưởng phụ thuộc vào các gen trong đoạn bị ảnh hưởng và độ nhạy cảm liều lượng của chúng; các vùng giàu gen thiếu hụt đơn bội hoặc nhạy cảm ba nhiễm tạo ra kiểu hình, trong khi các vùng nghèo gen hoặc dung nạp liều lượng có thể có ít hoặc không có ảnh hưởng.