Tái cấu trúc nhiễm sắc thể

Tái cấu trúc nhiễm sắc thể là những thay đổi trong cách sắp xếp, định hướng hoặc số lượng bản sao của các đoạn nhiễm sắc thể phát sinh khi nhiễm sắc thể bị đứt và nối lại bất thường. Không giống như các bất thường về số lượng, vốn làm thay đổi tổng số nhiễm sắc thể, tái cấu trúc làm thay đổi tổ chức bên trong của nhiễm sắc thể — xóa, nhân đôi, đảo ngược hoặc di chuyển các khối DNA — và chúng là nguyên nhân cơ bản của một phần lớn các phát hiện di truyền bẩm sinh, phát triển và ung thư.

Definition

Tái cấu trúc nhiễm sắc thể là sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể được tạo ra bởi một hoặc nhiều điểm đứt sau đó nối lại bất thường, dẫn đến một đoạn bị xóa, nhân đôi, đảo ngược hoặc chuyển đoạn so với bộ nhiễm sắc thể bình thường.

Scope

Lĩnh vực này định hướng người đọc đến các loại thay đổi cấu trúc chính — xóa và nhân đôi (tăng và mất đoạn), đảo ngược và chuyển đoạn (định hướng lại và trao đổi đoạn), và sự khác biệt giữa tái cấu trúc cân bằng và không cân bằng. Nó trình bày cách các tái cấu trúc này hình thành, cách chúng được phát hiện bằng kỹ thuật karyotyping và microarray nhiễm sắc thể, và tại sao một số lại không có biểu hiện lâm sàng ở người mang trong khi những tái cấu trúc khác lại tạo ra kiểu hình. Đây là một tổng quan tham khảo trong lĩnh vực di truyền tế bào, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Sub-topics

• Balanced Versus Unbalanced Rearrangement
• Deletion and Duplication
• Inversion and Translocation

Core questions

• Đoạn nào của nhiễm sắc thể nào bị thay đổi, và ở mức độ nào?
• Sự tái cấu trúc là cân bằng (không có sự tăng hoặc mất vật liệu ròng) hay không cân bằng (tăng hoặc mất ròng)?
• Cơ chế phân tử nào đã tạo ra sự tái cấu trúc?
• Sự tái cấu trúc có làm gián đoạn hoặc rối loạn điều hòa các gen nhạy cảm với liều lượng không?

Key concepts

• Điểm đứt và nối lại
• Tăng và mất số lượng bản sao
• Độ nhạy liều lượng (thiếu hụt đơn bội và nhạy cảm với ba bản sao)
• Tái cấu trúc cân bằng so với không cân bằng
• Bộ nhiễm sắc thể và danh pháp ISCN
• Microarray nhiễm sắc thể và biến thể số lượng bản sao
• Tái tổ hợp tương đồng không alen

Mechanisms

Tái cấu trúc phát sinh từ các đứt gãy sợi đôi DNA được sửa chữa không chính xác, hoặc từ sự tái tổ hợp giữa các trình tự tương tự (tương đồng không alen) như các trình tự lặp lại số lượng thấp. Hastings và các cộng sự mô tả các con đường chính dẫn đến thay đổi số lượng bản sao — tái tổ hợp tương đồng không alen, nối đầu không tương đồng và các cơ chế dựa trên sao chép — cùng nhau giải thích cho các trường hợp xóa, nhân đôi, đảo ngược và chuyển đoạn. Hậu quả lâm sàng của một tái cấu trúc phụ thuộc phần lớn vào việc vật liệu di truyền bị tăng hay mất và liệu các gen nhạy cảm với liều lượng có nằm trong hoặc gần đoạn bị ảnh hưởng hay không; các tái cấu trúc cân bằng với các điểm đứt nguyên vẹn thường không có biểu hiện kiểu hình, trong khi các thay đổi không cân bằng làm thay đổi liều lượng gen.

Clinical relevance

Tái cấu trúc được phát hiện trong chẩn đoán trước sinh, đánh giá khuyết tật phát triển và dị tật bẩm sinh, và di truyền tế bào ung thư, và chúng cung cấp thông tin tư vấn nguy cơ tái phát cho người mang tái cấu trúc cân bằng. Các vị trí đồng thuận chuyên môn coi microarray nhiễm sắc thể là xét nghiệm hàng đầu cho khuyết tật phát triển không rõ nguyên nhân hoặc dị tật bẩm sinh vì nó phát hiện các trường hợp tăng và mất đoạn dưới kính hiển vi mà karyotyping bỏ sót. Mục này mô tả cách các phát hiện này được phân loại và phát hiện và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Chuyển đoạn tương hỗ cân bằng và chuyển đoạn Robertsonian là một trong những phát hiện cấu trúc phổ biến hơn trong dân số nói chung, trong khi các biến thể số lượng bản sao dưới kính hiển vi có thể phát hiện được ở một tỷ lệ đáng kể các cá nhân được đánh giá về rối loạn phát triển. Tần suất chính xác phụ thuộc vào phương pháp phát hiện, vì microarray giải quyết các thay đổi thấp hơn nhiều so với giới hạn của karyotyping thông thường.

Evidence & guidelines

Miller và các cộng sự (2010) đã đưa ra một tuyên bố đồng thuận, được các tổ chức di truyền lâm sàng tán thành, khuyến nghị microarray nhiễm sắc thể là xét nghiệm chẩn đoán hàng đầu cho các cá nhân mắc khuyết tật phát triển không rõ nguyên nhân hoặc dị tật bẩm sinh, phản ánh hiệu suất chẩn đoán cao hơn của nó đối với các biến thể cấu trúc dưới kính hiển vi so với karyotyping thông thường.

History

Việc nhận biết sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể đã theo sau sự thiết lập các kỹ thuật đếm và băng nhiễm sắc thể người chính xác vào giữa thế kỷ XX, cho phép hình dung các trường hợp xóa, nhân đôi, đảo ngược và chuyển đoạn trong bộ nhiễm sắc thể. Sự ra đời sau này của các phương pháp phân tử và dựa trên mảng, được Alkan và các cộng sự xem xét, đã tiết lộ một bức tranh lớn hơn nhiều về sự biến đổi cấu trúc dưới kính hiển vi mà kính hiển vi quang học không thể phân giải.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

Tái cấu trúc khác với bất thường số lượng nhiễm sắc thể như thế nào?

Bất thường số lượng làm thay đổi số lượng toàn bộ nhiễm sắc thể (ví dụ, một nhiễm sắc thể thừa), trong khi tái cấu trúc làm thay đổi tổ chức bên trong của một hoặc nhiều nhiễm sắc thể bằng cách xóa, nhân đôi, đảo ngược hoặc di chuyển các đoạn.

Tại sao một số tái cấu trúc có thể không gây ra triệu chứng?

Các tái cấu trúc cân bằng không thêm hoặc loại bỏ vật liệu di truyền, và không làm gián đoạn các gen quan trọng tại các điểm đứt của chúng, thường giữ nguyên liều lượng gen, do đó người mang có thể không có biểu hiện lâm sàng mặc dù cấu trúc nhiễm sắc thể bất thường.