Biến thể số lượng bản sao

Biến thể số lượng bản sao (CNV) là một dạng biến thể cấu trúc trong đó các đoạn DNA có số lượng bản sao khác nhau giữa các cá thể — điển hình là thông qua các đột biến mất đoạn làm giảm số lượng bản sao hoặc đột biến lặp đoạn làm tăng số lượng bản sao. CNV có kích thước từ kilobase đến megabase, chiếm một phần đáng kể trong sự đa dạng di truyền của con người và có thể ảnh hưởng đến kiểu hình bằng cách thay đổi liều lượng của các gen mà chúng bao gồm.

Definition

Biến thể số lượng bản sao là một biến thể cấu trúc trong đó một đoạn DNA, theo quy ước là một kilobase trở lên, có số lượng bản sao thay đổi so với bộ gen tham chiếu, chủ yếu phát sinh thông qua các đột biến mất đoạn (mất bản sao) và lặp đoạn (tăng bản sao).

Scope

Chủ đề này bao gồm sự tăng và mất số lượng bản sao DNA như một loại biến thể cấu trúc riêng biệt, được xác định bởi liều lượng: cách CNV phát sinh, cách tác động liều lượng của chúng liên quan đến kiểu hình, và cách chúng được phát hiện và giải thích. Nó bổ sung cho chủ đề rộng hơn về biến thể cấu trúc nhiễm sắc thể, cũng bao gồm các sắp xếp lại cân bằng. Đây là tài liệu tham khảo về khái niệm, không phải hướng dẫn quản lý lâm sàng.

Key concepts

• Tăng bản sao (lặp đoạn) và mất bản sao (mất đoạn)
• Liều lượng gen
• Độ nhạy liều lượng, thiếu hụt đơn bội và nhạy cảm với ba bản sao
• Tái tổ hợp tương đồng không alen
• CNV tái phát so với không tái phát
• Đa hình số lượng bản sao lành tính
• Phát hiện bằng vi mảng nhiễm sắc thể
• Độ thấm không hoàn toàn và biểu hiện thay đổi

Mechanisms

Sự thay đổi số lượng bản sao chủ yếu phát sinh thông qua các cơ chế dựa trên tái tổ hợp và sao chép: tái tổ hợp tương đồng không alen giữa các đoạn lặp lại liền kề tạo ra các CNV tái phát với các điểm đứt gãy nhất quán, trong khi lỗi sao chép và nối đầu tạo ra các CNV không tái phát có kích thước thay đổi (Hastings et al., 2009). Một CNV ảnh hưởng đến kiểu hình chủ yếu bằng cách thay đổi liều lượng gen — xóa một gen nhạy cảm với liều lượng (thiếu hụt đơn bội) hoặc tăng số lượng bản sao của một gen nhạy cảm với ba bản sao — và cũng có thể làm gián đoạn hoặc hợp nhất các gen tại các điểm đứt gãy của nó. Nhiều CNV là các đa hình phổ biến, lành tính, và các nghiên cứu trên toàn bộ bộ gen đã chỉ ra rằng chúng bao phủ một phần đáng kể của bộ gen và góp phần vào sự biến đổi trong biểu hiện gen (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

CNV là một nguyên nhân được công nhận của các tình trạng phát triển và tâm thần kinh cũng như các rối loạn bộ gen tái phát, và vi mảng nhiễm sắc thể là một xét nghiệm hàng đầu phổ biến trong việc đánh giá chúng. Việc giải thích một CNV đòi hỏi phải phân biệt các đa hình lành tính với các thay đổi liều lượng ảnh hưởng đến các gen nhạy cảm với liều lượng, và một số CNV gây bệnh cho thấy độ thấm không hoàn toàn và biểu hiện thay đổi. Chủ đề này mô tả cách CNV phát sinh và được đánh giá và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các biến thể số lượng bản sao là một dạng phổ biến của biến thể di truyền ở người, tổng thể bao gồm một tỷ lệ đáng kể của bộ gen; các cuộc khảo sát lớn cho thấy hầu hết các CNV phổ biến là lành tính và chúng chiếm một phần đáng kể các khác biệt di truyền trong biểu hiện gen (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

Tại sao một số CNV gây bệnh lại cho thấy kết quả thay đổi?

Một số CNV liên quan đến bệnh cho thấy độ thấm không hoàn toàn và biểu hiện thay đổi, với những người mang gen từ không bị ảnh hưởng đến bị ảnh hưởng nghiêm trọng; điều này được cho là do các biến thể điều chỉnh, các đột biến thứ cấp và các yếu tố môi trường, làm phức tạp việc dự đoán kết quả chỉ từ CNV.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

Biến thể số lượng bản sao liên quan đến biến thể cấu trúc như thế nào?

Biến thể số lượng bản sao là một tập hợp con của biến thể cấu trúc, cụ thể là các thay đổi không cân bằng — mất đoạn và lặp đoạn — làm thay đổi số lượng bản sao của một đoạn DNA, trái ngược với các sắp xếp lại cân bằng như đảo đoạn và chuyển đoạn.

Có phải tất cả các biến thể số lượng bản sao đều có hại không?

Không. Nhiều CNV là các đa hình phổ biến, lành tính mà không có tác động rõ ràng. Ý nghĩa lâm sàng phụ thuộc vào kích thước và vị trí của sự thay đổi và liệu nó có làm thay đổi liều lượng của các gen nhạy cảm với số lượng bản sao hay không.