Các biến thể số lượng bản sao và biến thể cấu trúc

Các biến thể số lượng bản sao và biến thể cấu trúc là những thay đổi quy mô lớn đối với bộ gen — mất đoạn, lặp đoạn, chèn đoạn, đảo đoạn và chuyển đoạn — làm thay đổi số lượng bản sao của một đoạn DNA hoặc sự sắp xếp của nó, chứ không phải một bazơ đơn lẻ. Vì chúng có thể bao gồm toàn bộ gen hoặc vùng điều hòa, nên chúng đòi hỏi các phương pháp phát hiện và diễn giải khác biệt so với các phương pháp được sử dụng cho các đột biến điểm.

Definition

Biến thể số lượng bản sao là sự tăng hoặc mất một đoạn DNA làm thay đổi số lượng bản sao của nó so với một tham chiếu; biến thể cấu trúc là lớp rộng hơn của các sắp xếp lại bộ gen lớn — bao gồm mất đoạn, lặp đoạn, chèn đoạn, đảo đoạn và chuyển đoạn — làm thay đổi nội dung hoặc tổ chức bộ gen.

Scope

Mục này bao gồm các loại thay đổi cấu trúc chính, cách chúng được phát hiện và mô tả, vấn đề diễn giải đặc biệt về độ nhạy liều lượng, và tại sao các biến thể này được xử lý khác với các biến thể trình tự nhỏ. Đây là một chủ đề tham khảo về phương pháp luận, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những loại thay đổi cấu trúc nào xảy ra trong bộ gen và chúng được phân loại như thế nào?
• Các biến thể số lượng bản sao và biến thể cấu trúc được phát hiện và mô tả như thế nào?
• Tại sao độ nhạy liều lượng lại là trung tâm trong việc diễn giải sự thay đổi số lượng bản sao?
• Việc diễn giải các biến thể lớn khác với việc diễn giải các biến thể nucleotide đơn lẻ như thế nào?

Key concepts

• Biến thể số lượng bản sao (mất đoạn / lặp đoạn)
• Biến thể cấu trúc (đảo đoạn, chuyển đoạn, chèn đoạn)
• Độ nhạy liều lượng (haploinsufficiency / triplosensitivity)
• Điểm đứt gãy và nội dung gen
• Phát hiện dựa trên mảng vi sắc thể và giải trình tự
• Đa hình số lượng bản sao lành tính

Mechanisms

Các biến thể cấu trúc phát sinh thông qua các cơ chế như tái tổ hợp tương đồng không alen và lỗi sao chép làm mất, lặp, đảo hoặc di chuyển các đoạn DNA. Chúng được phát hiện bằng các phương pháp bao gồm mảng vi sắc thể (chromosomal microarray) và giải trình tự đọc ngắn và đọc dài, mỗi phương pháp có độ phân giải và độ chính xác điểm đứt gãy đặc trưng (Alkan et al., 2011). Việc diễn giải phụ thuộc vào gen hoặc yếu tố điều hòa mà biến thể bao phủ và vào độ nhạy liều lượng — liệu việc mất một bản sao (haploinsufficiency) hay tăng một bản sao (triplosensitivity) của các gen bị ảnh hưởng có gây hại hay không. Các khảo sát bộ gen ban đầu cho thấy biến thể số lượng bản sao là phổ biến và bao gồm nhiều đa hình lành tính (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006), vì vậy việc phân biệt thay đổi gây bệnh với thay đổi lành tính đòi hỏi dữ liệu tham chiếu quần thể như dữ liệu từ các tập đoàn giải trình tự lớn (1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Clinical relevance

Các biến thể số lượng bản sao và biến thể cấu trúc chiếm một phần đáng kể trong các bệnh di truyền và được báo cáo bởi các phòng thí nghiệm di truyền tế bào và giải trình tự, vì vậy việc hiểu các loại và logic liều lượng của chúng là một phần của việc đánh giá các báo cáo đó. Mục này mô tả các khái niệm phát hiện và diễn giải và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Biến thể số lượng bản sao là một đặc điểm bình thường và phong phú của bộ gen người, với nhiều biến thể đại diện cho đa hình lành tính; nền tảng này đã được thiết lập bởi các khảo sát toàn bộ gen ban đầu và được tinh chỉnh bởi các dự án quần thể lớn (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015). Phần gây bệnh là một thiểu số phải được tách ra khỏi biến thể phổ biến này.

History

Các bất thường nhiễm sắc thể lớn đã được nhìn thấy bằng kỹ thuật karyotyping trong nhiều thập kỷ, nhưng biến thể số lượng bản sao dưới kính hiển vi chỉ được công nhận là phổ biến vào giữa những năm 2000 thông qua các khảo sát dựa trên mảng (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006). Giải trình tự sau đó đã cho phép phân giải điểm đứt gãy ở mức cặp bazơ và khám phá cũng như định kiểu gen một cách có hệ thống các biến thể cấu trúc (Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Debates

Ý nghĩa lâm sàng của một biến thể số lượng bản sao nên được đánh giá như thế nào?

Vì biến thể số lượng bản sao bao gồm đa hình lành tính phong phú, việc đánh giá một biến thể là gây bệnh phụ thuộc vào nội dung gen, độ nhạy liều lượng, kích thước và tần số quần thể chứ không chỉ riêng sự hiện diện, và các trường hợp ranh giới vẫn còn khó khăn trong việc diễn giải.

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

Các biến thể số lượng bản sao khác với đột biến điểm như thế nào?

Các biến thể số lượng bản sao làm thay đổi số lượng bản sao của toàn bộ một đoạn DNA, có thể bao gồm toàn bộ gen, trong khi đột biến điểm làm thay đổi một bazơ đơn lẻ; do đó, các phương pháp phát hiện và diễn giải của chúng khác nhau.

Tất cả các biến thể số lượng bản sao đều có hại không?

Không. Biến thể số lượng bản sao phổ biến trong bộ gen khỏe mạnh và phần lớn trong số đó là đa hình lành tính; chỉ một thiểu số là gây bệnh, và việc phân biệt hai loại này dựa vào nội dung gen, độ nhạy liều lượng và tần số quần thể.