Các Biến thể Cấu trúc: Các Loại và Cơ chế

Các biến thể cấu trúc là tập hợp các cách mà bộ gen có thể được sắp xếp lại ở quy mô phân đoạn—mất đoạn, lặp đoạn, chèn đoạn, đảo đoạn và chuyển đoạn—cùng với các quá trình đột biến tạo ra chúng. Việc phân biệt các loại này và hiểu rõ nguồn gốc cơ chế của chúng cho phép đặt tên một sự sắp xếp lại, giải thích các điểm đứt gãy của nó và suy luận về những hậu quả có thể xảy ra.

Definition

Các biến thể cấu trúc là những thay đổi bộ gen ảnh hưởng đến các đoạn DNA—bao gồm mất đoạn, lặp đoạn, chèn đoạn, đảo đoạn và chuyển đoạn giữa hoặc trong nhiễm sắc thể—được phân loại là cân bằng khi tổng lượng trình tự được bảo toàn và không cân bằng khi nó được tăng thêm hoặc mất đi.

Scope

Chủ đề này trình bày các lớp biến thể cấu trúc chính và sự tương phản giữa các sắp xếp lại cân bằng (bảo toàn tổng lượng DNA) và không cân bằng (thay đổi tổng lượng DNA), sau đó liên hệ mỗi lớp với các cơ chế sửa chữa và tái tổ hợp DNA tạo ra chúng. Đây là một tài liệu tham khảo về phân loại và cơ chế biến thể, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Các lớp biến thể cấu trúc chính là gì và chúng khác nhau như thế nào?
• Biến thể nào là cân bằng so với không cân bằng, và tại sao sự phân biệt đó lại quan trọng?
• Chúng phát sinh bằng cơ chế nào—tái tổ hợp, lỗi sao chép, sửa chữa, chuyển vị ngược?
• Điều gì phân biệt các biến thể tái diễn với các điểm đứt gãy chung so với các biến thể không tái diễn?

Key concepts

• Mất đoạn, lặp đoạn, chèn đoạn, đảo đoạn, chuyển đoạn
• Sắp xếp lại cân bằng so với không cân bằng
• Biến thể tái diễn so với không tái diễn
• Điểm đứt gãy và trình tự nối
• Nối đầu không tương đồng (NHEJ)
• Vi tương đồng
• Biến thể cấu trúc phức tạp

Key theories

Tái tổ hợp tương đồng không alen (NAHR)

Tái tổ hợp giữa các bản sao lặp lại rất giống nhau nhưng không alen, chẳng hạn như các đoạn lặp lại bao quanh một vùng, tạo ra các mất đoạn và lặp đoạn tái diễn mà các điểm đứt gãy của chúng tập trung trong các đoạn lặp chung.

Sắp xếp lại dựa trên sao chép (FoSTeS / MMBIR)

Đứt gãy chạc sao chép và chuyển đổi khuôn, và sao chép do đứt gãy qua trung gian vi tương đồng giải thích các sắp xếp lại không tái diễn và phức tạp, trong đó bộ máy sao chép chuyển đổi khuôn bằng cách sử dụng các đoạn vi tương đồng ngắn và nối các trình tự xa nhau.

Mechanisms

Các biến thể cấu trúc được tạo ra bởi một tập hợp nhỏ các quá trình đã được mô tả rõ. Tái tổ hợp tương đồng không alen sử dụng các đoạn trình tự dài gần giống hệt nhau—thường là các đoạn lặp lại—làm cơ chất, tạo ra các mất đoạn và lặp đoạn tái diễn với các điểm đứt gãy có thể tái tạo. Nối đầu không tương đồng và nối đầu qua trung gian vi tương đồng sửa chữa các đứt gãy sợi đôi bằng cách nối lại các đầu, thường kèm theo các mất đoạn hoặc chèn đoạn nhỏ và ít hoặc không có sự tương đồng. Các cơ chế dựa trên sao chép (đứt gãy chạc sao chép và chuyển đổi khuôn, và sao chép do đứt gãy qua trung gian vi tương đồng) tạo ra các sự kiện không tái diễn và phức tạp bằng cách chuyển đổi khuôn trong quá trình sao chép. Chuyển vị ngược chèn các bản sao mới của các yếu tố di động. Mỗi cơ chế để lại các dấu hiệu nối đặc trưng mà việc giải trình tự cặp đầu và giải trình tự đọc tách có thể phân giải.

Clinical relevance

Loại và cơ chế của một biến thể cấu trúc định hình cách nó được giải thích trong khoa học sức khỏe—các sắp xếp lại cân bằng có thể làm gián đoạn một gen tại một điểm đứt gãy trong khi vẫn giữ nguyên liều lượng, trong khi các sự kiện không cân bằng làm thay đổi số lượng bản sao gen. Mục này giải thích các loại biến thể và nguồn gốc cơ chế của chúng như một khuôn khổ khái niệm và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các nghiên cứu giải trình tự cặp đầu và độ sâu đọc đã chỉ ra rằng mất đoạn là biến thể không cân bằng được lập danh mục thường xuyên nhất, với lặp đoạn, chèn đoạn và đảo đoạn cũng phổ biến, và cơ chế để lại một dấu hiệu quần thể: các vùng được bao quanh bởi các đoạn lặp tương đồng dài cho thấy các biến thể tái diễn, trong khi phần lớn các biến đổi cấu trúc còn lại là không tái diễn. Các bản đồ tích hợp trên hàng nghìn bộ gen đã định lượng đóng góp tương đối của mỗi lớp.

History

Khi các khảo sát toàn bộ gen tiết lộ rằng biến đổi cấu trúc là phổ biến, sự chú ý chuyển sang cách nó phát sinh. Công trình của Lupski về các rối loạn bộ gen tái diễn đã xác định tái tổ hợp tương đồng không alen là một cơ chế gắn liền với kiến trúc bộ gen, và tổng hợp năm 2009 của Hastings, Lupski, Rosenberg và Ira đã tổ chức các con đường dựa trên tái tổ hợp, sao chép và sửa chữa thành một khuôn khổ thống nhất. Giải trình tự cặp đầu sau đó cho phép đọc trực tiếp các điểm nối đứt gãy và suy luận cơ chế từ các dấu hiệu nối.

Debates

Các sắp xếp lại phức tạp, đa điểm đứt gãy phổ biến đến mức nào?

Các quá trình dựa trên sao chép và các quá trình thảm khốc có thể tạo ra các biến thể với nhiều điểm đứt gãy mà khó phân loại đơn giản; tỷ lệ thực sự và ranh giới cơ chế của chúng vẫn đang được điều tra khi các phương pháp đọc dài phân giải nhiều điểm nối hơn.

Key figures

• James R. Lupski
• P. J. Hastings
• Jan O. Korbel
• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler

Seminal works

• feuk-2006
• hastings-2009
• korbel-2007

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa biến thể cấu trúc cân bằng và không cân bằng là gì?

Một biến thể cân bằng, chẳng hạn như đảo đoạn hoặc chuyển đoạn tương hỗ, sắp xếp lại DNA mà không làm thay đổi tổng lượng trình tự, trong khi một biến thể không cân bằng, chẳng hạn như mất đoạn hoặc lặp đoạn, làm tăng hoặc mất vật chất bộ gen.

Tại sao một số biến thể cấu trúc tái diễn tại cùng một điểm đứt gãy?

Các biến thể tái diễn thường phát sinh do tái tổ hợp tương đồng không alen giữa các bản sao lặp lại dài, gần giống hệt nhau bao quanh một vùng, do đó các điểm đứt gãy nằm trong các đoạn lặp chung đó và xuất hiện lại ở những cá thể không liên quan.