Hệ gen cấu trúc và Biến thể cấu trúc
Biến thể cấu trúc là một loại khác biệt di truyền trong đó các đoạn DNA—thường lớn hơn một thay đổi base đơn lẻ—bị xóa, nhân đôi, chèn, đảo ngược hoặc chuyển vị, làm thay đổi số lượng bản sao, hướng hoặc vị trí của các đoạn trong hệ gen. Cùng với các bất thường nhiễm sắc thể mà lĩnh vực này phát triển từ đó, các biến thể cấu trúc chiếm một phần lớn các cặp base khác biệt giữa bất kỳ hai hệ gen người nào và đóng góp đáng kể vào cả biến thể bình thường và bệnh tật.
Definition
Biến thể cấu trúc bao gồm các thay đổi gen ảnh hưởng đến các đoạn DNA—thông thường là những đoạn có kích thước khoảng một kilobase trở lên, mặc dù việc phát hiện hiện nay đã mở rộng đến các đoạn nhỏ hơn—bao gồm xóa, nhân đôi, biến thể số lượng bản sao, chèn, đảo ngược và chuyển vị, được coi là bổ sung cho biến thể nucleotide đơn và indel ngắn.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về cách hệ gen biến đổi ở quy mô các đoạn thay vì các nucleotide đơn lẻ. Nó nhóm các yếu tố cần thiết trong hoạt động phát hiện và phân loại các biến thể số lượng bản sao, danh mục các loại biến thể cấu trúc và cơ chế đột biến tạo ra chúng, kiến trúc lặp lại (nhân đôi đoạn) làm cho các vùng gen cụ thể dễ bị tái sắp xếp, các yếu tố di động tích cực định hình lại hệ gen, và tổ chức biến thể ở cấp độ quần thể thành các haplotype. Đây là một định hướng tham khảo, không phải hướng dẫn lâm sàng.
Sub-topics
Core questions
- Có những loại biến thể cấu trúc nào, và chúng phát sinh bằng cơ chế nào?
- Biến thể số lượng bản sao và cấu trúc được phát hiện, xác định kích thước và phân loại từ dữ liệu gen như thế nào?
- Những đặc điểm nào của kiến trúc hệ gen làm cho các vùng cụ thể dễ bị tái sắp xếp?
- Biến thể cấu trúc phân bố như thế nào trong các quần thể và liên quan đến cấu trúc haplotype?
Key concepts
- Biến thể cấu trúc (SV)
- Biến thể số lượng bản sao (CNV)
- Tái sắp xếp cân bằng so với không cân bằng
- Biến thể tái diễn so với không tái diễn
- Nhân đôi đoạn và kiến trúc hệ gen
- Chèn yếu tố di động
- Haplotype và mất cân bằng liên kết
Mechanisms
Các biến thể cấu trúc phát sinh thông qua một số con đường rộng lớn. Các cơ chế dựa trên tái tổ hợp—chủ yếu là tái tổ hợp tương đồng không alen giữa các bản sao lặp lại có độ tương đồng cao như nhân đôi đoạn—tạo ra các xóa và nhân đôi tái diễn với các điểm đứt gãy chung. Các cơ chế dựa trên sao chép, bao gồm dừng chạc sao chép và chuyển đổi khuôn mẫu cũng như sao chép do đứt gãy qua trung gian vi tương đồng, tạo ra các sắp xếp lại không tái diễn và thường phức tạp. Nối đầu không tương đồng sửa chữa các đứt gãy sợi đôi theo những cách có thể xóa hoặc chèn trình tự, và retrotransposition sao chép các yếu tố di động vào các vị trí mới. Các quá trình này làm thay đổi số lượng bản sao, hướng trình tự hoặc vị trí gen, và dấu vết của chúng được đọc lại từ dữ liệu giải trình tự và mảng để phát hiện và phân loại các biến thể.
Clinical relevance
Biến thể cấu trúc là cơ sở của một phần đáng kể các bệnh di truyền, từ hội chứng vi xóa và vi nhân đôi tái diễn qua trung gian kiến trúc gen đến các sắp xếp lại soma trong ung thư. Hiểu cách phát hiện và phân loại các biến thể như vậy là nền tảng để giải thích các phát hiện gen trong khoa học sức khỏe. Lĩnh vực này mô tả cách biến thể cấu trúc được khái niệm hóa và đo lường và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.
Epidemiology
Các dự án tham chiếu lớn đã chỉ ra rằng các biến thể cấu trúc, mặc dù số lượng ít hơn nhiều so với các biến thể nucleotide đơn, nhưng ảnh hưởng đến tổng số cặp base khác biệt lớn hơn giữa các hệ gen. Bản đồ biến thể cấu trúc của Dự án 1000 Genomes đã lập danh mục hàng chục nghìn biến thể cấu trúc trên hàng nghìn cá thể từ nhiều quần thể, thiết lập tần số cơ bản và sự phong phú tương đối của các xóa, nhân đôi và chèn yếu tố di động trên các tổ tiên của loài người.
History
Nghiên cứu về thay đổi gen quy mô lớn bắt đầu với di truyền học tế bào và sự nhận biết các bất thường nhiễm sắc thể có thể nhìn thấy. Các công nghệ dựa trên mảng và giải trình tự vào những năm 2000 đã tiết lộ rằng biến thể số lượng bản sao và cấu trúc dưới kính hiển vi phổ biến ngay cả ở những cá thể khỏe mạnh, định hình lại biến thể cấu trúc như một thành phần thường xuyên của hệ gen chứ không phải là một sự kiện bệnh lý hiếm gặp. Các danh mục tham chiếu từ các nỗ lực của HapMap và 1000 Genomes và từ các nghiên cứu biến thể cấu trúc tập trung sau đó đã đặt biến thể này trên cơ sở quần thể.
Debates
- Giải trình tự đọc ngắn có thể thu thập biến thể cấu trúc một cách hoàn chỉnh đến mức nào?
- Dữ liệu đọc ngắn phát hiện tốt các xóa và nhiều thay đổi số lượng bản sao nhưng bỏ sót một cách có hệ thống các chèn, đảo ngược và các biến thể nằm trong các vùng lặp lại hoặc nhân đôi; lĩnh vực này tiếp tục tranh luận về mức độ cảnh quan biến thể cấu trúc vẫn còn ẩn cho đến khi các phương pháp đọc dài và dựa trên lắp ráp được áp dụng phổ biến.
Key figures
- Stephen W. Scherer
- Evan E. Eichler
- James R. Lupski
- Charles Lee
- Matthew Hurles
Related topics
Seminal works
- feuk-2006
- alkan-2011
- sudmant-2015
- 1000genomes-2015
Frequently asked questions
- Biến thể cấu trúc khác với biến thể nucleotide đơn như thế nào?
- Một biến thể nucleotide đơn làm thay đổi một base, trong khi biến thể cấu trúc làm thay đổi toàn bộ một đoạn DNA—xóa, nhân đôi, chèn, đảo ngược hoặc di chuyển nó—vì vậy nó ảnh hưởng đến nhiều base cùng một lúc và được phát hiện bằng các phương pháp khác nhau.
- Biến thể cấu trúc luôn có hại không?
- Không. Hầu hết các biến thể cấu trúc là các đa hình phổ biến được mang bởi những người khỏe mạnh; chỉ một tập hợp con, thường liên quan đến các gen nhạy cảm với liều lượng hoặc các vùng gen cụ thể, có liên quan đến bệnh tật.