Đột biến điểm và biến thể sai nghĩa

Đột biến điểm là một thay đổi ảnh hưởng đến một nucleotide duy nhất, thường là sự thay thế một bazơ bằng một bazơ khác. Khi sự thay thế như vậy xảy ra trong vùng mã hóa protein, nó có thể không làm thay đổi axit amin (đồng nghĩa), thay đổi nó (sai nghĩa), hoặc tạo ra một codon dừng (vô nghĩa); biến thể sai nghĩa, thay thế một axit amin bằng một axit amin khác, là một trong những loại thay đổi liên quan đến bệnh phổ biến nhất và khó giải thích nhất.

Definition

Đột biến điểm là sự thay đổi một nucleotide duy nhất trong trình tự DNA; biến thể sai nghĩa là một đột biến điểm trong vùng mã hóa làm thay đổi một codon thành một codon quy định một axit amin khác, làm thay đổi sản phẩm protein.

Scope

Chủ đề này bao gồm các thay thế bazơ đơn trong trình tự mã hóa và cách phân loại hậu quả của chúng ở cấp độ protein: kết quả đồng nghĩa, sai nghĩa và vô nghĩa, với trọng tâm là biến thể sai nghĩa. Nó đề cập đến cách dự đoán tác động chức năng của các thay đổi sai nghĩa và cách phân loại các biến thể theo ý nghĩa lâm sàng, coi đây là các khái niệm tham chiếu hơn là lời khuyên quản lý. Các cơ chế vô nghĩa và dịch khung được trình bày chi tiết trong một chủ đề liên quan.

Key concepts

• Thay thế nucleotide đơn
• Chuyển đổi so với chuyển vị
• Thay đổi đồng nghĩa (im lặng)
• Thay đổi sai nghĩa (không đồng nghĩa)
• Thay thế bảo thủ so với không bảo thủ
• Dự đoán khả năng gây bệnh in silico (ví dụ: SIFT)
• Phân loại biến thể (ACMG/AMP)
• Sự bảo tồn tiến hóa như bằng chứng

Mechanisms

Đột biến điểm thường phát sinh dưới dạng thay thế bazơ trong quá trình sao chép DNA hoặc từ tổn thương không được sửa chữa; các thay thế được gọi là chuyển đổi (purine-sang-purine hoặc pyrimidine-sang-pyrimidine) hoặc chuyển vị (purine-sang-pyrimidine hoặc ngược lại). Trong trình tự mã hóa, hậu quả phụ thuộc vào tính dư thừa của mã di truyền: một thay đổi đồng nghĩa không làm thay đổi axit amin, một thay đổi sai nghĩa thay thế một axit amin khác, và một thay đổi vô nghĩa đưa vào một codon dừng sớm. Tác động chức năng của một thay thế sai nghĩa phụ thuộc vào các thuộc tính như sự tương đồng hóa học của các axit amin được trao đổi và sự bảo tồn tiến hóa của vị trí bị ảnh hưởng; các công cụ tính toán như SIFT sử dụng sự tương đồng trình tự và sự bảo tồn để dự đoán liệu một thay thế có được dung nạp hay gây hại (Kumar et al., 2009; Chun & Fay, 2009).

Clinical relevance

Các biến thể sai nghĩa chiếm một phần lớn các biến thể có ý nghĩa không chắc chắn được tìm thấy trong giải trình tự lâm sàng, bởi vì việc dự đoán liệu một thay đổi axit amin có làm gián đoạn chức năng protein hay không là khó khăn. Việc giải thích dựa trên nhiều bằng chứng — tần số quần thể, sự bảo tồn, dự đoán in silico, dữ liệu chức năng và sự phân ly — được kết hợp theo khuôn khổ ACMG/AMP. Chủ đề này mô tả cách các biến thể như vậy được đặc trưng và đặt tên (HGVS) và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các thay thế nucleotide đơn là loại khác biệt trình tự nhiều nhất giữa các bộ gen người, và một phần đáng kể các thay thế mã hóa được mang bởi bất kỳ cá nhân nào được dự đoán là có hại về mặt chức năng (Chun & Fay, 2009).

Evidence & guidelines

Sự đồng thuận ACMG/AMP (Richards et al., 2015) quy định cách các dự đoán tính toán, sự bảo tồn, tần số và bằng chứng chức năng được cân nhắc khi phân loại các biến thể sai nghĩa và các biến thể khác, trong khi danh pháp HGVS (den Dunnen et al., 2016) chuẩn hóa cách viết một thay thế.

Debates

Các dự đoán in silico nên có trọng lượng bao nhiêu?

Các công cụ dự đoán khả năng gây bệnh bằng máy tính cho các biến thể sai nghĩa hữu ích nhưng không hoàn hảo và có một phần tương quan với nhau; các khuôn khổ đồng thuận coi chúng là bằng chứng hỗ trợ, không quyết định và cảnh báo chống lại sự phụ thuộc quá mức.

Seminal works

• kumar-2009
• richards-2015

Frequently asked questions

Mọi biến thể sai nghĩa có gây bệnh không?

Không. Nhiều thay thế axit amin được dung nạp và lành tính. Ý nghĩa lâm sàng được đánh giá từng trường hợp một bằng cách sử dụng tần số quần thể, sự bảo tồn, dự đoán tính toán, các nghiên cứu chức năng và dữ liệu di truyền chứ không chỉ dựa vào trạng thái sai nghĩa.

Sự khác biệt giữa thay đổi đồng nghĩa và sai nghĩa là gì?

Một thay thế đồng nghĩa (im lặng) làm thay đổi codon nhưng vẫn quy định cùng một axit amin, do đó trình tự protein không thay đổi; một thay thế sai nghĩa làm thay đổi codon để một axit amin khác được đưa vào.