Kháng thuốc kháng nấm và kháng vi-rút

Kháng thuốc kháng nấm và kháng vi-rút là tình trạng nấm và vi-rút mất đi tính nhạy cảm với các loại thuốc dùng để điều trị chúng. Đây là khía cạnh không phải vi khuẩn của tình trạng kháng thuốc kháng sinh: khi các tác nhân kháng nấm và kháng vi-rút được sử dụng rộng rãi hơn trong y học và, đối với một số hợp chất, trong nông nghiệp, quần thể nấm và vi-rút phát triển các cơ chế làm giảm hoặc loại bỏ hoạt tính của thuốc, thu hẹp các lựa chọn điều trị vốn đã hạn chế đối với bệnh nấm xâm lấn và nhiễm vi-rút mạn tính.

Definition

Kháng thuốc kháng nấm và kháng vi-rút đề cập đến sự giảm nhạy cảm của các sinh vật nấm hoặc vi-rút đối với các tác nhân kháng nấm hoặc kháng vi-rút, được xác định về mặt di truyền hoặc kiểu hình, đến mức nồng độ thuốc có thể đạt được trong vật chủ không còn ức chế đáng tin cậy mầm bệnh.

Scope

Lĩnh vực này định hướng người đọc về tình trạng kháng thuốc trong hai thế giới vi sinh vật riêng biệt, có chung một khung khái niệm với kháng khuẩn nhưng khác biệt về mặt sinh học. Nó bao gồm Candida kháng azole và các cơ chế phân tử của kháng thuốc kháng nấm ở phía nấm, và kháng thuốc kháng vi-rút trong cúm và HIV ở phía vi-rút. Nó coi chủ đề này như một lĩnh vực tham chiếu trong kháng thuốc kháng sinh và vi sinh học, không phải là một hướng dẫn để lựa chọn hoặc định liều điều trị.

Sub-topics

• Cơ chế kháng thuốc kháng nấm
• Kháng thuốc kháng vi-rút trong cúm và HIV
• Các loài Candida kháng Azole

Core questions

• Kháng thuốc kháng nấm và kháng vi-rút giống và khác với kháng thuốc kháng khuẩn như thế nào?
• Những áp lực chọn lọc nào – lâm sàng và, đối với nấm, nông nghiệp – thúc đẩy sự xuất hiện của kháng thuốc?
• Tại sao các nhóm thuốc hạn chế và các mục tiêu phân tử chung lại khiến kháng thuốc đặc biệt quan trọng đối với các bệnh nhiễm nấm và vi-rút?

Key concepts

• Thay đổi mục tiêu thuốc
• Thải thuốc
• Biểu hiện quá mức mục tiêu
• Áp lực chọn lọc từ việc sử dụng kháng sinh
• Kháng chéo trong một nhóm thuốc
• Nồng độ ức chế tối thiểu và điểm cắt lâm sàng
• Xét nghiệm kháng thuốc kiểu gen cho vi-rút
• Kho vũ khí thuốc kháng nấm và kháng vi-rút hạn chế

Mechanisms

Kháng thuốc phát sinh thông qua các chiến lược rộng lớn tương tự trên các giới vi sinh vật nhưng thông qua sinh học đặc trưng của từng giới. Ở nấm, các con đường chủ yếu là thay đổi hoặc biểu hiện quá mức mục tiêu của thuốc (đối với azole, enzyme tổng hợp ergosterol Erg11/Cyp51) và tăng cường thải thuốc qua các chất vận chuyển màng; kháng echinocandin xuất phát từ các đột biến trong gen FKS mã hóa mục tiêu glucan-synthase (Fisher 2018; Perlin 2017). Ở vi-rút, sự sao chép dễ mắc lỗi tạo ra các quần thể quasispecies đa dạng, và áp lực của thuốc chọn lọc các biến thể mang đột biến kháng thuốc trong enzyme hoặc protein mục tiêu – ví dụ như thay đổi neuraminidase hoặc polymerase trong cúm và thay đổi reverse-transcriptase, protease, hoặc integrase trong HIV (De Clercq 2016). Bởi vì các tác nhân kháng nấm và kháng vi-rút tác động lên một số lượng nhỏ các mục tiêu được bảo tồn, kháng thuốc đối với một thành viên của một nhóm thường gây ra kháng chéo đối với các thành viên khác.

Clinical relevance

Kháng thuốc ở nấm và vi-rút rất quan trọng vì các lựa chọn điều trị ban đầu đã hạn chế: chỉ có một số ít nhóm thuốc kháng nấm tồn tại, và một số bệnh nhiễm vi-rút mạn tính phụ thuộc vào liệu pháp ức chế suốt đời. Khi kháng thuốc xuất hiện, các bác sĩ lâm sàng có thể phải đối mặt với các tác nhân thay thế độc hại hơn, kém hiệu quả hơn hoặc không có. Lĩnh vực này mô tả cách kháng thuốc như vậy phát sinh và được phát hiện; nó mô tả vấn đề ở cấp độ quần thể và cơ chế và không phải là nguồn cung cấp các khuyến nghị chẩn đoán hoặc điều trị cho từng bệnh nhân.

Epidemiology

Các bệnh nhiễm nấm xâm lấn như nhiễm nấm Candida huyết có tỷ lệ tử vong cao, và sự gia tăng của các loài kháng azole và kháng tự nhiên đã định hình lại dịch tễ học của chúng (Kullberg 2015; Perlin 2017). Kháng thuốc kháng nấm ngày càng được công nhận là một vấn đề Sức khỏe Một (One Health), với việc tiếp xúc azole trong môi trường nông nghiệp có liên quan đến Aspergillus kháng thuốc (Fisher 2018). Về phía vi-rút, kháng thuốc lây truyền và mắc phải định hình phản ứng toàn cầu đối với HIV và giám sát các thuốc kháng vi-rút cúm (De Clercq 2016).

History

Hóa trị liệu kháng vi-rút và kháng nấm trưởng thành muộn hơn hóa trị liệu kháng khuẩn, và tình trạng kháng thuốc đã được ghi nhận ngay sau khi mỗi nhóm thuốc mới được sử dụng rộng rãi. Sự mở rộng của thuốc kháng nấm triazole từ những năm 1990, sự ra đời của echinocandin vào những năm 2000, và các làn sóng thuốc kháng vi-rút liên tiếp trong nửa thế kỷ qua đều mang đến các kiểu hình kháng thuốc riêng, thúc đẩy sự củng cố của kháng thuốc kháng nấm và kháng vi-rút như những thành phần được công nhận của chương trình nghị sự kháng thuốc kháng sinh rộng lớn hơn (De Clercq 2016; Fisher 2018).

Debates

Việc sử dụng azole trong nông nghiệp ảnh hưởng đến kháng thuốc kháng nấm lâm sàng ở mức độ nào?

Tiếp xúc với thuốc diệt nấm azole trong môi trường nông nghiệp có liên quan đến sự xuất hiện của nấm kháng azole sau đó lây nhiễm sang người, nhưng việc định lượng đóng góp đó so với việc sử dụng thuốc lâm sàng vẫn là một câu hỏi đang được nghiên cứu trong bối cảnh Sức khỏe Một (One Health).

Key figures

• David S. Perlin
• Matthew C. Fisher
• Erik De Clercq
• Bart Jan Kullberg

Seminal works

• fisher-2018
• perlin-2017
• declercq-2016
• kullberg-2015

Frequently asked questions

Kháng thuốc kháng nấm và kháng vi-rút khác với kháng sinh như thế nào?

Khái niệm là như nhau – mất tính nhạy cảm với thuốc dưới áp lực chọn lọc – nhưng sinh học khác nhau. Nấm là sinh vật nhân chuẩn với các mục tiêu thuốc riêng như tổng hợp ergosterol và glucan synthase, trong khi vi-rút phụ thuộc vào tế bào chủ và tiến hóa nhanh chóng dưới dạng quasispecies, vì vậy các cơ chế kháng thuốc và các công cụ chẩn đoán khác với những công cụ được sử dụng cho vi khuẩn.

Tại sao kháng thuốc không phải vi khuẩn được coi là đặc biệt nghiêm trọng?

Vì số lượng các nhóm thuốc kháng nấm và kháng vi-rút ít và một số tình trạng bệnh đòi hỏi liệu pháp kéo dài hoặc suốt đời, việc mất đi dù chỉ một lựa chọn cũng có thể thu hẹp đáng kể các lựa chọn có sẵn để quản lý bệnh nấm xâm lấn hoặc nhiễm vi-rút mạn tính.