Các tác nhân kháng nấm và sự đề kháng
Các tác nhân kháng nấm là những loại thuốc được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng do nấm gây ra, và đề kháng kháng nấm là sự mất đi hoạt tính tương ứng của thuốc phát sinh khi nấm thu nhận hoặc biểu hiện các cơ chế vô hiệu hóa các tác nhân này. Cùng với nhau, chúng tạo thành một lĩnh vực nhỏ nhưng có tầm quan trọng cao trong nấm học y tế, bởi vì sinh học sinh vật nhân chuẩn mà nấm chia sẻ với vật chủ là con người khiến cho số lượng mục tiêu thuốc có độc tính chọn lọc tương đối ít.
Definition
Các tác nhân kháng nấm là các hợp chất ức chế hoặc tiêu diệt nấm một cách chọn lọc bằng cách nhắm mục tiêu vào các cấu trúc hoặc con đường đặc hiệu của nấm, chủ yếu là ergosterol của màng nấm hoặc beta-glucan của thành tế bào nấm; đề kháng kháng nấm là sự giảm nhạy cảm của nấm đối với một loại thuốc mà trước đây nó nhạy cảm, hoặc được dự đoán là nhạy cảm.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về các nhóm thuốc kháng nấm chính (azole, polyene, echinocandin và antimetabolite), các mục tiêu phân tử mà chúng khai thác, các cơ chế mà nấm trở nên đề kháng, và các cân nhắc về dược động học và độc tính định hình cách thức hoạt động của thuốc. Đây là một tổng quan tham khảo về cách các tác nhân và sự đề kháng được hiểu và nghiên cứu, không phải là hướng dẫn lâm sàng để kê đơn.
Sub-topics
Core questions
- Những mục tiêu đặc hiệu của nấm nào cho phép một loại thuốc gây hại cho nấm mà không gây hại cho vật chủ là con người?
- Bằng những cơ chế phân tử nào mà nấm đề kháng với từng nhóm thuốc kháng nấm?
- Tại sao kho vũ khí kháng nấm lại nhỏ hơn nhiều so với kho vũ khí kháng khuẩn?
- Dược động học và độc tính hạn chế việc sử dụng thuốc kháng nấm như thế nào?
Key concepts
- Ergosterol là mục tiêu chung của azole và polyene
- Beta-(1,3)-glucan synthase là mục tiêu của echinocandin
- Độc tính chọn lọc trong một mầm bệnh nhân chuẩn
- Hoạt tính kìm nấm so với diệt nấm
- Thay đổi mục tiêu, biểu hiện quá mức mục tiêu và bơm đẩy thuốc (efflux) như các con đường đề kháng
- Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và điểm cắt (breakpoints)
- Các loài đa kháng thuốc mới nổi
Mechanisms
Hầu hết các loại thuốc kháng nấm quan trọng trên lâm sàng đều khai thác một trong hai đặc điểm đặc hiệu của nấm. Cả azole và polyene đều tác động lên ergosterol, sterol chính của màng nấm: azole ức chế quá trình sinh tổng hợp của nó (enzyme lanosterol 14-alpha-demethylase, được mã hóa bởi ERG11/CYP51), trong khi polyene như amphotericin B liên kết trực tiếp với ergosterol và phá vỡ màng. Echinocandin thay vào đó ức chế beta-(1,3)-glucan synthase, làm suy yếu quá trình xây dựng thành tế bào, trong khi chất chống chuyển hóa flucytosine can thiệp vào quá trình tổng hợp axit nucleic của nấm. Sự đề kháng phát sinh thông qua sự thay đổi hoặc biểu hiện quá mức mục tiêu của thuốc, sự điều hòa tăng lên của các bơm đẩy thuốc (efflux pumps) đẩy azole ra ngoài, và các phản ứng ứng phó với stress thích nghi; các con đường này được Ghannoum và Rice (1999) và Cowen và cộng sự (2014) xem xét trên các nhóm thuốc.
Clinical relevance
Việc hiểu biết về các nhóm thuốc kháng nấm và sự đề kháng là nền tảng cho cách các bệnh nhiễm nấm xâm lấn được chẩn đoán, theo dõi và nghiên cứu, cũng như cách giải thích kết quả xét nghiệm độ nhạy cảm. Sự hạn chế của kho vũ khí kháng nấm và sự lây lan của các sinh vật đề kháng làm cho lĩnh vực này ngày càng trở nên quan trọng đối với sức khỏe cộng đồng; tài liệu ở đây mô tả cách các tác nhân và sự thất bại của chúng được hiểu và không phải là cơ sở cho các quyết định kê đơn hoặc liều lượng cá nhân.
Epidemiology
Đề kháng kháng nấm là một mối lo ngại toàn cầu ngày càng tăng: Aspergillus fumigatus đề kháng azole và các loài đa kháng thuốc như Candida auris đã lây lan khắp nhiều khu vực, và đề kháng hiện đang làm phức tạp việc quản lý bệnh nấm Candida và Aspergillus xâm lấn (Perlin et al., 2017). Số lượng hạn chế các nhóm thuốc làm tăng cường tác động của sự đề kháng trong bất kỳ nhóm nào trong số đó.
History
Liệu pháp kháng nấm bắt đầu vào giữa thế kỷ XX với amphotericin B và flucytosine, mở rộng đáng kể với sự ra đời của triazole vào những năm 1980 và 1990, và có thêm echinocandin vào khoảng đầu thế kỷ. Khi việc sử dụng được mở rộng, sự đề kháng cũng theo sau, và sự tổng hợp cơ chế trên các nhóm thuốc của Ghannoum và Rice (1999) đã đánh dấu sự trưởng thành của dược lý kháng nấm như một lĩnh vực mạch lạc.
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- Tại sao có rất ít nhóm thuốc kháng nấm so với kháng sinh?
- Nấm là sinh vật nhân chuẩn và chia sẻ nhiều đặc điểm sinh học tế bào với tế bào người, vì vậy có tương đối ít cấu trúc hoặc con đường mà một loại thuốc có thể tấn công trong nấm mà không gây hại cho vật chủ. Điều này thu hẹp lĩnh vực này xuống một số ít mục tiêu có độc tính chọn lọc, chủ yếu là ergosterol sterol màng nấm và polymer thành tế bào beta-glucan.
- Sự khác biệt giữa tác nhân kháng nấm và đề kháng kháng nấm là gì?
- Tác nhân kháng nấm là một loại thuốc ức chế hoặc tiêu diệt nấm; đề kháng kháng nấm là sự giảm nhạy cảm của nấm đối với một loại thuốc như vậy, phát sinh khi sinh vật thu nhận hoặc biểu hiện các cơ chế làm giảm tác dụng của thuốc.