Cơ chế kháng thuốc kháng nấm

Các cơ chế kháng thuốc kháng nấm là những chiến lược phân tử mà nấm sử dụng để tồn tại khi tiếp xúc với các loại thuốc lẽ ra phải ức chế hoặc tiêu diệt chúng. Do số lượng thuốc kháng nấm còn hạn chế, việc mất đi bất kỳ nhóm thuốc nào do kháng thuốc đều gây ra những hậu quả lớn, và một tập hợp các cơ chế tái diễn – mục tiêu bị thay đổi, tăng mục tiêu, bơm thuốc ra ngoài, và các phản ứng căng thẳng thích nghi – lặp lại trên các nhóm thuốc.

Definition

Kháng thuốc kháng nấm là khả năng giảm nhạy cảm của nấm đối với một tác nhân kháng nấm mà trước đây nó đã, hoặc được dự kiến là, nhạy cảm; các cơ chế là những thay đổi phân tử và sinh lý – sửa đổi mục tiêu, biểu hiện quá mức mục tiêu, bơm thuốc ra ngoài, bỏ qua con đường, và các phản ứng căng thẳng thích nghi – tạo ra khả năng giảm nhạy cảm này.

Scope

Mục này bao gồm các loại chính của kháng thuốc kháng nấm: thay đổi mục tiêu của thuốc, biểu hiện quá mức của mục tiêu, bơm thuốc ra ngoài một cách chủ động, các con đường bỏ qua và phản ứng căng thẳng, và khả năng dung nạp liên quan đến màng sinh học, cùng với sự phân biệt giữa kháng thuốc bẩm sinh và kháng thuốc mắc phải. Đây là mô tả tham khảo về cách thức kháng thuốc hoạt động, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Sự khác biệt giữa kháng thuốc bẩm sinh và kháng thuốc mắc phải là gì?
• Làm thế nào một đột biến mục tiêu duy nhất có thể làm giảm khả năng gắn kết của thuốc trên một nhóm thuốc?
• Tại sao các bơm đẩy thuốc ra ngoài lại quan trọng đặc biệt đối với các azole?
• Làm thế nào các phản ứng căng thẳng và màng sinh học tạo ra khả năng dung nạp khác biệt so với kháng thuốc cổ điển?

Key concepts

• Kháng thuốc bẩm sinh so với kháng thuốc mắc phải
• Thay đổi mục tiêu (đột biến ERG11/CYP51 và FKS)
• Biểu hiện quá mức mục tiêu
• Điều hòa tăng cường bơm đẩy thuốc ra ngoài (chất vận chuyển ABC và MFS)
• Các con đường bỏ qua và bù trừ
• Tín hiệu phản ứng căng thẳng Hsp90 và calcineurin
• Khả năng dung nạp liên quan đến màng sinh học
• Đa kháng thuốc

Mechanisms

Kháng thuốc phát sinh thông qua một tập hợp các cơ chế tái diễn được Cowen và cộng sự (2014) và Ghannoum và Rice (1999) phân loại trên các nhóm thuốc. Thay đổi mục tiêu – đột biến điểm trong ERG11/CYP51 đối với azole hoặc trong các gen FKS đối với echinocandin – làm giảm khả năng gắn kết của thuốc. Biểu hiện quá mức mục tiêu làm tăng lượng enzyme mà thuốc phải ức chế. Điều hòa tăng cường các chất vận chuyển bơm thuốc ra ngoài (bơm ATP-binding-cassette và major-facilitator-superfamily) đẩy azole ra ngoài trước khi chúng có thể hoạt động và là một nguyên nhân hàng đầu gây kháng azole. Ngoài ra, nấm có thể điều chỉnh lại quá trình sinh tổng hợp sterol để bỏ qua bước bị chặn, và mạch phản ứng căng thẳng tập trung vào chaperone Hsp90 và phosphatase calcineurin đệm tế bào chống lại căng thẳng do thuốc, ổn định các kiểu hình kháng thuốc. Màng sinh học mang lại khả năng dung nạp bổ sung, phần lớn không di truyền. Kháng thuốc có thể là bẩm sinh của một loài hoặc mắc phải dưới áp lực của thuốc.

Clinical relevance

Việc biết cơ chế đằng sau một kiểu hình kháng thuốc giúp thông báo cách kiểm tra và giải thích tính nhạy cảm và tại sao một số loài nhất định khó điều trị hơn. Sự xuất hiện của các sinh vật đa kháng thuốc làm cho các cơ chế này trở thành ưu tiên về sức khỏe cộng đồng (Perlin et al., 2017). Mục này mô tả cách kháng thuốc phát sinh và được nghiên cứu; nó không phải là cơ sở để lựa chọn liệu pháp cho từng bệnh nhân.

Epidemiology

Kháng thuốc phân bố không đồng đều giữa các loài và nhóm thuốc. Kháng azole ở Aspergillus fumigatus và các loài Candida ngày càng được báo cáo trên toàn thế giới, và sự xuất hiện của Candida auris – thường kháng nhiều nhóm thuốc kháng nấm và có khả năng lây truyền liên quan đến chăm sóc sức khỏe – đã làm tăng mối lo ngại về đa kháng thuốc ở nấm (Jeffery-Smith et al., 2018).

History

Khi việc sử dụng thuốc kháng nấm mở rộng từ những năm 1980 trở đi, kháng thuốc đã xuất hiện theo từng nhóm, và lĩnh vực này đã chuyển từ mô tả các liệu pháp thất bại sang phân tích cơ sở phân tử của chúng. Sự tổng hợp đa nhóm của Ghannoum và Rice (1999) và đánh giá cơ chế sau này của Cowen và cộng sự (2014) đánh dấu sự thay đổi này, và sự xuất hiện của Candida auris đa kháng thuốc vào khoảng những năm 2010 đã định hình lại kháng thuốc kháng nấm như một mối đe dọa toàn cầu mới nổi.

Debates

Làm thế nào để phân biệt kháng thuốc với khả năng dung nạp ở nấm?

Kháng thuốc cổ điển phản ánh sự tăng ổn định nồng độ ức chế, trong khi khả năng dung nạp cho phép một quần thể phụ tồn tại trên nồng độ đó mà không có sự thay đổi MIC thực sự; việc phân tách hai khái niệm này và đánh giá tầm quan trọng lâm sàng của chúng là một câu hỏi phương pháp luận đang được nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa kháng thuốc kháng nấm bẩm sinh và mắc phải là gì?

Kháng thuốc bẩm sinh là một đặc tính tự nhiên của một loài khiến nó không nhạy cảm với một loại thuốc ngay từ đầu, bất kể đã tiếp xúc trước đó. Kháng thuốc mắc phải phát triển ở một sinh vật trước đây nhạy cảm thông qua sự thay đổi di truyền được chọn lọc dưới áp lực của thuốc.

Tại sao các bơm đẩy thuốc ra ngoài lại rất quan trọng trong kháng azole?

Các bơm đẩy thuốc ra ngoài chủ động vận chuyển thuốc ra khỏi tế bào nấm trước khi nó có thể đến enzyme mục tiêu của nó. Điều hòa tăng cường các chất vận chuyển ABC và major-facilitator-superfamily này làm giảm nồng độ thuốc nội bào và là một trong những cách phổ biến nhất mà nấm trở nên kháng azole.