Kháng thuốc kháng vi-rút trong cúm và HIV

Kháng thuốc kháng vi-rút trong cúm và HIV là tình trạng các vi-rút này mất đi tính nhạy cảm với các loại thuốc nhắm vào chúng. Cả hai loại vi-rút đều nhân lên nhanh chóng và với độ chính xác thấp, tạo ra các quần thể đa dạng, từ đó áp lực thuốc chọn lọc các biến thể kháng thuốc – trong cúm, là các đột biến ở mục tiêu neuraminidase hoặc polymerase, và trong HIV, là các đột biến trên reverse transcriptase, protease và integrase. Đây là hai ví dụ kinh điển được dùng để giảng dạy về kháng thuốc kháng vi-rút.

Definition

Kháng thuốc kháng vi-rút trong cúm và HIV đề cập đến việc giảm tính nhạy cảm của vi-rút đối với thuốc kháng vi-rút hoặc thuốc kháng retrovirus, được mã hóa di truyền, phát sinh khi các đột biến kháng thuốc trong protein mục tiêu của thuốc được chọn lọc dưới áp lực của thuốc.

Scope

Chủ đề này sử dụng cúm và HIV để minh họa cách kháng thuốc kháng vi-rút phát sinh, được phát hiện và quản lý về mặt khái niệm ở cấp độ quần thể. Nó bao gồm các mục tiêu của các nhóm thuốc chính, các đột biến gây kháng thuốc và sự phân biệt giữa kháng thuốc lây truyền và kháng thuốc mắc phải. Đây là tài liệu tham khảo về vi sinh vật học và kháng thuốc kháng khuẩn, không phải là hướng dẫn lựa chọn liệu pháp kháng vi-rút.

Core questions

• Tại sao sự nhân lên dễ mắc lỗi và kích thước quần thể lớn khiến cúm và HIV dễ bị kháng thuốc?
• Những mục tiêu thuốc và đột biến nào là cơ sở của sự kháng thuốc ở mỗi loại vi-rút?
• Sự khác biệt giữa kháng thuốc lây truyền (nguyên phát) và kháng thuốc mắc phải (thứ phát) là gì?

Key concepts

• Quần thể vi-rút và đột biến dưới áp lực chọn lọc
• Kháng thuốc ức chế neuraminidase (ví dụ H275Y)
• Kháng adamantane (kênh ion M2)
• Kháng thuốc ức chế reverse-transcriptase, protease và integrase
• Kháng thuốc lây truyền so với kháng thuốc mắc phải
• Xét nghiệm kháng thuốc kiểu gen
• Liệu pháp kết hợp và rào cản di truyền đối với kháng thuốc
• Tuân thủ điều trị và chọn lọc kháng thuốc

Mechanisms

Cả cúm và HIV đều nhân lên với độ chính xác thấp và tạo ra số lượng lớn thế hệ con cháu, do đó các biến thể đã tồn tại từ trước và mới phát sinh rất phong phú; thuốc kháng vi-rút sau đó sẽ chọn lọc những biến thể mang đột biến kháng thuốc. Trong cúm, kháng thuốc ức chế neuraminidase phát sinh từ các thay thế neuraminidase như H275Y trong phân type N1, trong khi các adamantane cũ hơn bị hạn chế bởi sự kháng thuốc kênh ion M2 phổ biến (Moscona 2005; De Clercq 2016). Trong HIV, các đột biến kháng thuốc tích lũy trong các mục tiêu reverse transcriptase, protease và integrase của các nhóm thuốc tương ứng; liệu pháp kháng retrovirus kết hợp làm tăng rào cản di truyền đối với kháng thuốc bằng cách yêu cầu nhiều đột biến đồng thời, đó là lý do tại sao các phác đồ đa thuốc và sự tuân thủ tốt là trung tâm để đạt được sự ức chế bền vững (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

Kháng thuốc định hình cách dự trữ thuốc kháng vi-rút cúm và cách thiết kế, giám sát các phác đồ kháng retrovirus ở cấp độ quần thể, bao gồm vai trò của xét nghiệm kháng thuốc trong giám sát (De Clercq 2016; Arts 2012). Mục này giải thích các nguyên tắc và cơ chế để tham khảo và giáo dục; nó không cung cấp lựa chọn phác đồ, liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị cá thể hóa, những điều này phụ thuộc vào các hướng dẫn lâm sàng hiện hành và xét nghiệm kháng thuốc.

Epidemiology

Kháng thuốc kháng vi-rút cúm đã xuất hiện theo từng đợt, bao gồm một mùa kháng oseltamivir rộng rãi ở H1N1 theo mùa trước năm 2009, thúc đẩy việc giám sát toàn cầu liên tục về tính nhạy cảm với thuốc ức chế neuraminidase (Moscona 2005; De Clercq 2016). Trong HIV, cả kháng thuốc lây truyền và mắc phải đều được giám sát trên toàn thế giới vì chúng ảnh hưởng đến độ bền vững của liệu pháp kháng retrovirus hàng đầu và lựa chọn các phác đồ ở cấp độ quần thể (Arts 2012).

History

Kháng thuốc được công nhận đối với mỗi nhóm thuốc kháng vi-rút kế tiếp khi chúng được đưa vào sử dụng – adamantane, sau đó là thuốc ức chế neuraminidase trong cúm, và thuốc ức chế reverse-transcriptase, protease và integrase trong HIV. Sự chuyển đổi từ liệu pháp kháng retrovirus đơn chất sang liệu pháp kết hợp vào những năm 1990 phần lớn được thúc đẩy bởi nhu cầu nâng cao rào cản di truyền chống lại kháng thuốc HIV (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Tại sao cúm và HIV đặc biệt dễ bị kháng thuốc kháng vi-rút?

Cả hai loại vi-rút đều nhân lên nhanh chóng và sao chép bộ gen của chúng với nhiều lỗi, tạo ra các quần thể lớn, đa dạng về mặt di truyền. Khi có thuốc kháng vi-rút, các biến thể tình cờ mang đột biến kháng thuốc sẽ được chọn lọc và có thể trở nên chiếm ưu thế.

Tại sao HIV được điều trị bằng các loại thuốc kết hợp?

Liệu pháp kháng retrovirus kết hợp nhắm vào nhiều protein của vi-rút cùng một lúc, do đó vi-rút sẽ cần nhiều đột biến đồng thời để thoát khỏi tác dụng của thuốc. Rào cản di truyền cao hơn này, cùng với sự tuân thủ tốt, giúp ức chế vi-rút bền vững; lựa chọn phác đồ cụ thể là vấn đề thuộc về hướng dẫn lâm sàng, không phải mục tham khảo này.