Cơ chế kháng thuốc kháng nấm

Cơ chế kháng thuốc kháng nấm là các chiến lược phân tử và tế bào mà nấm sử dụng để né tránh hoạt động của thuốc kháng nấm. Bởi vì các nhóm thuốc kháng nấm chính tác động lên một tập hợp nhỏ các mục tiêu được bảo tồn – ergosterol và quá trình sinh tổng hợp của nó, glucan synthase của thành tế bào nấm, và quá trình tổng hợp axit nucleic – sự kháng thuốc thường phát sinh do thay đổi các mục tiêu đó, tăng cường sản xuất của chúng, hoặc bơm thuốc ra khỏi tế bào.

Definition

Cơ chế kháng thuốc kháng nấm là những thay đổi di truyền hoặc thích nghi – bao gồm đột biến enzyme mục tiêu, quá mức biểu hiện mục tiêu, bơm thuốc ra ngoài, và khả năng dung nạp liên quan đến màng sinh học – làm giảm tính nhạy cảm của nấm đối với các tác nhân kháng nấm.

Scope

Chủ đề này giải thích các con đường sinh hóa và di truyền chính dẫn đến kháng thuốc kháng nấm, được tổ chức theo nhóm thuốc, và cách chúng liên quan đến kho vũ khí kháng nấm hạn chế. Đây là một tài liệu tham khảo vi sinh vật học tập trung vào cơ chế. Một nút được biên soạn riêng về cơ chế kháng thuốc kháng nấm trong phân ngành nấm học được liên kết chéo như một nút lân cận; mục này đóng khung các cơ chế tương tự trong lĩnh vực kháng thuốc kháng khuẩn.

Core questions

• Mỗi nhóm thuốc kháng nấm chính trở nên kháng thuốc bằng cách nào?
• Tại sao sự thay đổi mục tiêu, quá mức biểu hiện mục tiêu và bơm thuốc ra ngoài lại tái diễn như những chủ đề xuyên suốt các nhóm thuốc?
• Sự khác biệt giữa kháng thuốc, dung nạp và tồn tại dai dẳng ở nấm là gì?

Key concepts

• Đột biến và quá mức biểu hiện mục tiêu ERG11/Cyp51 (azole)
• Bơm thuốc ra ngoài (chất vận chuyển ABC và MFS)
• Đột biến gen FKS (echinocandin)
• Giảm hàm lượng ergosterol (polyene)
• Mất khả năng kích hoạt hoặc hấp thụ flucytosine
• Khả năng dung nạp liên quan đến màng sinh học
• Kháng chéo và kháng đa thuốc
• Chọn lọc kháng thuốc trong môi trường

Mechanisms

Đối với azole, sự kháng thuốc chủ yếu phát sinh thông qua các đột biến điểm và sự quá mức biểu hiện của ERG11 (mã hóa lanosterol 14-alpha-demethylase mục tiêu, Cyp51), cùng với sự điều hòa tăng lên của các chất vận chuyển bơm thuốc ABC và MFS làm giảm nồng độ thuốc nội bào (Perlin 2017). Đối với echinocandin, sự kháng thuốc được thúc đẩy bởi các đột biến trong gen FKS1/FKS2 mã hóa mục tiêu beta-1,3-glucan-synthase. Sự kháng polyene tương đối hiếm và liên quan đến việc giảm hoặc thay đổi ergosterol trong màng, sterol liên kết polyene. Sự kháng flucytosine xảy ra sau khi mất các enzyme hấp thụ hoặc kích hoạt thuốc. Màng sinh học bổ sung một lớp dung nạp kiểu hình độc lập với những thay đổi di truyền này. Trong Aspergillus fumigatus, các đột biến Cyp51A đặc trưng liên quan đến việc tiếp xúc azole trong môi trường minh họa cách chọn lọc bên ngoài lâm sàng có thể định hình sự kháng thuốc lâm sàng (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

Hiểu biết về cơ chế kháng thuốc là nền tảng cho việc xét nghiệm tính nhạy cảm, giám sát và giải thích các hướng dẫn điều trị, vì cơ chế hiện có sẽ xác định nhóm thuốc nào vẫn còn hoạt động (Patterson 2016; Perlin 2017). Mục này giải thích các cơ chế đó để tham khảo; nó không cung cấp liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Epidemiology

Tác động lâm sàng của các cơ chế này rõ ràng nhất ở Aspergillus fumigatus kháng azole và ở sự kháng echinocandin và azole trong các loài Candida, với việc tiếp xúc azole trong môi trường được công nhận là yếu tố thúc đẩy nhiễm nấm mốc kháng thuốc (Fisher 2018; Verweij 2016). Đường ống phát triển các nhóm thuốc kháng nấm hẹp làm cho mỗi cơ chế kháng thuốc có hậu quả không cân xứng (Roemer 2014).

History

Khi triazole và sau đó là echinocandin được đưa vào sử dụng lâm sàng, cơ sở phân tử của sự kháng thuốc đối với mỗi nhóm đã được xác định dần dần – đột biến mục tiêu và bơm thuốc ra ngoài đối với azole, đột biến FKS đối với echinocandin – và việc phát hiện sự kháng azole được chọn lọc trong môi trường ở Aspergillus fumigatus đã định hình lại sự kháng thuốc kháng nấm như một vấn đề Sức khỏe Một (One Health) (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

Việc sử dụng azole trong môi trường có chọn lọc các cơ chế kháng thuốc quan trọng về mặt lâm sàng không?

Sự kháng azole qua trung gian Cyp51A ở Aspergillus fumigatus đã được liên kết với thuốc diệt nấm azole trong nông nghiệp, gây ra tranh luận về mức độ chọn lọc môi trường, trái ngược với chọn lọc trong vật chủ trong quá trình điều trị, giải thích cho sự kháng thuốc lâm sàng.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

Cơ chế kháng azole phổ biến nhất ở nấm là gì?

Sự kháng azole thường là do đột biến và quá mức biểu hiện của enzyme mục tiêu ERG11/Cyp51 cùng với việc tăng cường bơm thuốc ra ngoài, những yếu tố này cùng nhau làm giảm hiệu quả của thuốc trong việc ức chế tổng hợp ergosterol.

Nút này khác với nút nấm học có tên tương tự như thế nào?

Một nút riêng về cơ chế kháng thuốc kháng nấm nằm trong phân ngành nấm học; nút này bao gồm các cơ chế tương tự nhưng được đặt trong lĩnh vực kháng thuốc kháng khuẩn và được liên kết chéo với nó như một nút lân cận thay vì trùng lặp.