Sự đề kháng và thoát khỏi thuốc kháng vi-rút của vi-rút

Vi-rút nhân lên nhanh chóng và, đặc biệt là vi-rút RNA, thường xuyên đột biến, vì vậy một loại thuốc có thể ức chế phần lớn quần thể vi-rút có thể chọn lọc các biến thể hiếm hoi sống sót. Đề kháng kháng vi-rút là kết quả của quá trình chọn lọc này: những thay đổi di truyền trong protein vi-rút mục tiêu làm giảm khả năng gắn kết hoặc tác dụng của thuốc, cho phép vi-rút thoát khỏi liệu pháp.

Definition

Đề kháng kháng vi-rút là sự giảm khả năng nhạy cảm di truyền của vi-rút đối với một loại thuốc, phát sinh khi các đột biến trong protein mục tiêu của thuốc làm giảm khả năng gắn kết hoặc hoạt động của thuốc và sau đó được chọn lọc bởi việc tiếp xúc thuốc liên tục, cho phép biến thể đề kháng nhân lên bất chấp điều trị.

Scope

Chủ đề này bao gồm lý do và cách thức vi-rút trở nên đề kháng với thuốc kháng vi-rút — vai trò của tốc độ đột biến vi-rút và sự đa dạng quần thể, các đột biến liên quan đến đề kháng trong các mục tiêu của thuốc, rào cản di truyền đối với đề kháng, và các chiến lược như liệu pháp kết hợp nhằm hạn chế sự thoát khỏi. Nó giải thích sinh học của sự đề kháng, chứ không phải cách quản lý một bệnh nhiễm trùng đề kháng ở bệnh nhân.

Core questions

• Tại sao vi-rút, đặc biệt là vi-rút RNA, dễ phát triển đề kháng?
• Các đột biến liên quan đến đề kháng làm giảm tác dụng của thuốc như thế nào?
• Rào cản di truyền đối với đề kháng là gì và tại sao nó khác nhau giữa các loại thuốc?
• Liệu pháp kết hợp hạn chế sự xuất hiện của đề kháng như thế nào?
• Chi phí về khả năng thích nghi của các đột biến đề kháng là gì?

Key concepts

• Tốc độ đột biến của vi-rút và sự đa dạng quasispecies
• Các đột biến liên quan đến đề kháng
• Chọn lọc dưới áp lực của thuốc
• Rào cản di truyền đối với đề kháng
• Liệu pháp kết hợp (đa thuốc)
• Chi phí về khả năng thích nghi của đề kháng
• Đề kháng chéo trong một nhóm thuốc
• Tái tổ hợp ở vi-rút phân đoạn

Mechanisms

Các polymerase vi-rút dễ gây lỗi tạo ra một quần thể đa dạng (một quasispecies) trong đó các biến thể có đột biến trong mục tiêu của thuốc có thể đã tồn tại từ trước. Việc tiếp xúc thuốc sau đó chọn lọc các biến thể này, chúng lây lan khi phần lớn nhạy cảm bị ức chế. Rào cản di truyền của một loại thuốc phản ánh số lượng đột biến cần thiết để thoát khỏi nó; các phác đồ kết hợp nâng cao rào cản đó vì vi-rút phải đạt được khả năng đề kháng với nhiều tác nhân cùng một lúc, nguyên tắc đằng sau liệu pháp HIV hiệu quả được mô tả bởi Arts và Hazuda (2012). De Clercq và Li (2016) lưu ý đề kháng là một giới hạn lặp đi lặp lại trên các nhóm thuốc kháng vi-rút, và đề kháng với các chất ức chế neuraminidase như oseltamivir (được thử nghiệm bởi Nicholson et al., 2000) minh họa sự thoát khỏi ở bệnh cúm. Ở các vi-rút phân đoạn, sự tái tổ hợp cung cấp một con đường bổ sung cho các kiểu gen mới có thể mang khả năng đề kháng, như được đánh giá bởi McDonald et al. (2016). Các đột biến đề kháng thường đi kèm với chi phí về khả năng thích nghi, vì vậy các biến thể đề kháng có thể nhân lên kém hiệu quả hơn khi không có thuốc.

Clinical relevance

Đề kháng là một lý do chính khiến liệu pháp kháng vi-rút có thể thất bại và là một lý do quan trọng cho các phác đồ kết hợp và xét nghiệm đề kháng; hiểu biết về nó là điều cần thiết để giải thích tại sao một số phương pháp điều trị mất tác dụng. Mục này giải thích cơ sở sinh học của sự đề kháng và không phải là hướng dẫn lựa chọn hoặc thay đổi liệu pháp, điều này đòi hỏi đánh giá lâm sàng.

History

Đề kháng nổi lên như một thách thức mang tính định nghĩa trong kỷ nguyên HIV, nơi liệu pháp đơn thuốc nhanh chóng bị phá vỡ bởi các đột biến thoát khỏi cho đến khi các phác đồ kết hợp nâng cao rào cản di truyền, một câu chuyện được kể bởi Arts và Hazuda (2012). Các động lực tương tự ở bệnh cúm và các vi-rút khác, được liệt kê cùng với hồ sơ thuốc được phê duyệt bởi De Clercq và Li (2016), đã thiết lập việc giám sát đề kháng như một đặc điểm vĩnh viễn của thực hành kháng vi-rút.

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

Tại sao vi-rút phát triển đề kháng với thuốc kháng vi-rút?

Vi-rút nhân lên nhanh chóng và đột biến thường xuyên, vì vậy các biến thể hiếm hoi có thay đổi trong mục tiêu của thuốc có thể sống sót sau điều trị và sau đó nhân lên khi thuốc ức chế phần lớn nhạy cảm, khiến biến thể đề kháng chiếm ưu thế.

Liệu pháp kết hợp làm chậm đề kháng như thế nào?

Sử dụng nhiều loại thuốc với các mục tiêu khác nhau có nghĩa là vi-rút sẽ phải đạt được các đột biến đề kháng với tất cả chúng cùng một lúc, điều này ít có khả năng xảy ra hơn nhiều so với việc phát triển đề kháng với một loại thuốc duy nhất.