Cơ chế kháng thuốc ở mầm bệnh Eukaryote

Các mầm bệnh eukaryote—nấm và ký sinh trùng—phát triển khả năng kháng lại các loại thuốc được sử dụng để chống lại chúng theo những con đường rộng lớn tương tự như các vi khuẩn khác: thay đổi đích tác dụng của thuốc, loại bỏ hoặc giải độc thuốc, hoặc khuếch đại con đường bị nhắm mục tiêu. Vì số lượng các nhóm thuốc có thể sử dụng còn ít, nên sự kháng thuốc ở nấm và ký sinh trùng là một hạn chế đặc biệt nghiêm trọng đối với liệu pháp điều trị và ngày càng được công nhận là một mối lo ngại toàn cầu về sức khỏe và an ninh lương thực.

Definition

Kháng thuốc ở mầm bệnh eukaryote là sự giảm tính nhạy cảm di truyền của một sinh vật nấm hoặc ký sinh trùng đối với một loại thuốc, phát sinh từ những thay đổi như đột biến hoặc biểu hiện quá mức tại vị trí đích, tăng cường bơm đẩy thuốc ra ngoài, giảm hấp thu hoặc hoạt hóa, và bỏ qua hoặc khuếch đại con đường bị nhắm mục tiêu.

Scope

Chủ đề này khảo sát các cơ chế chung mà nấm và ký sinh trùng trở nên kháng thuốc kháng nấm và thuốc chống ký sinh trùng, sử dụng ví dụ chính là kháng azole và echinocandin kháng nấm và kháng sốt rét. Nó coi sự kháng thuốc là một hiện tượng sinh học và dược lý học. Nó không đưa ra hướng dẫn điều trị, giải thích xét nghiệm độ nhạy cảm hoặc liều lượng cho từng trường hợp cụ thể.

Core questions

• Những con đường phân tử nào tạo ra sự kháng thuốc ở nấm và ký sinh trùng?
• Đột biến đích và bơm đẩy thuốc ra ngoài góp phần vào sự kháng thuốc kháng nấm như thế nào?
• Tại sao sự xuất hiện của kháng thuốc kháng nấm và kháng sốt rét là một mối lo ngại toàn cầu?

Key concepts

• Đột biến vị trí đích (ví dụ: ERG11/CYP51 trong kháng azole, FKS trong kháng echinocandin)
• Biểu hiện quá mức đích và khuếch đại con đường
• Bơm đẩy thuốc ra ngoài
• Giảm hấp thu hoặc suy giảm hoạt hóa nội bào
• Phản ứng stress và dung nạp như tiền thân của sự kháng thuốc
• Chọn lọc kháng thuốc trong môi trường
• Kháng thuốc như một hạn chế do số lượng nhóm thuốc ít

Mechanisms

Ở nấm, kháng azole thường phát sinh từ các đột biến trong gen đích ERG11/CYP51 làm giảm liên kết thuốc, từ sự biểu hiện quá mức của đích đó, và từ sự điều hòa tăng lên của các bơm đẩy thuốc ra ngoài làm giảm nồng độ thuốc nội bào; kháng echinocandin thường phát sinh từ các đột biến trong gen FKS mã hóa đích glucan-synthase. Các con đường phản ứng với stress có thể tạo ra khả năng dung nạp thuốc, tạo cơ sở cho sự phát triển kháng thuốc. Ở ký sinh trùng, kháng sốt rét đã xuất hiện nhiều lần thông qua những thay đổi làm thay đổi sự tích lũy thuốc hoặc phản ứng của ký sinh trùng, với sự giảm nhạy cảm với artemisinin biểu hiện dưới dạng làm chậm quá trình thanh thải ký sinh trùng. Trên khắp các mầm bệnh eukaryote, các con đường tái diễn là đích bị thay đổi hoặc khuếch đại, giảm tiếp xúc thuốc hiệu quả (bơm đẩy ra ngoài, hấp thu, hoạt hóa), và bỏ qua con đường, với sự chọn lọc được thúc đẩy bởi áp lực thuốc trong môi trường lâm sàng và, đối với một số loại nấm, môi trường.

Clinical relevance

Kháng thuốc làm thu hẹp các lựa chọn điều trị vốn đã hạn chế đối với các bệnh nhiễm nấm xâm lấn và sốt rét, khiến việc phát hiện và quản lý các loại thuốc hiện có trở nên quan trọng để duy trì hiệu quả. Mục này giải thích sinh học của sự kháng thuốc để tham khảo giáo dục và không cung cấp hướng dẫn về quản lý các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc ở từng bệnh nhân.

Epidemiology

Kháng thuốc kháng nấm đã được báo cáo trên nhiều mầm bệnh và môi trường khác nhau và được coi là một mối đe dọa mới nổi đối với sức khỏe con người và an ninh lương thực, trong khi kháng sốt rét—đáng chú ý nhất là sự giảm nhạy cảm với artemisinin được ghi nhận lần đầu tiên ở Đông Nam Á—đã là một trở ngại tái diễn đối với việc kiểm soát sốt rét.

History

Kháng thuốc đã song hành với liệu pháp chống ký sinh trùng và kháng nấm trong suốt lịch sử của chúng, từ các làn sóng kháng sốt rét liên tiếp đã loại bỏ các loại thuốc cũ đến sự lây lan của nấm kháng azole. Việc ghi nhận sự giảm nhạy cảm với artemisinin vào cuối những năm 2000 và sự công nhận ngày càng tăng về kháng thuốc kháng nấm do môi trường đã làm tăng mối lo ngại rằng số lượng nhỏ các nhóm thuốc có sẵn có thể bị xói mòn.

Debates

Điều gì thúc đẩy sự gia tăng của nấm kháng azole?

Kháng thuốc được chọn lọc bởi cả việc sử dụng thuốc lâm sàng và, đối với một số loại nấm, bởi sự tiếp xúc với thuốc diệt nấm azole nông nghiệp trong môi trường, làm dấy lên cuộc tranh luận về mức độ đóng góp của mỗi nguồn và cách quản lý nên bao gồm cả y học và nông nghiệp.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

Nấm trở nên kháng thuốc kháng nấm azole như thế nào?

Các con đường phổ biến bao gồm đột biến trong gen đích ERG11/CYP51 làm suy yếu liên kết thuốc, biểu hiện quá mức đích, và tăng hoạt động của các bơm đẩy thuốc ra ngoài làm giảm nồng độ thuốc nội bào.

Tại sao kháng thuốc đặc biệt đáng lo ngại đối với nấm và ký sinh trùng?

Chỉ có một vài nhóm thuốc kháng nấm và chống ký sinh trùng, vì vậy kháng thuốc đối với dù chỉ một nhóm cũng làm thu hẹp đáng kể các lựa chọn, và đối với các bệnh như sốt rét và nhiễm nấm xâm lấn, điều đó có thể để lại rất ít lựa chọn thay thế hiệu quả.