Các chất chuyển hóa phản ứng và độc tính

Một số loại thuốc không độc hại tự thân nhưng được các enzyme chuyển hóa biến đổi thành các chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học, gây tổn thương các phân tử tế bào. Khi sự hình thành các chất phản ứng này vượt quá khả năng giải độc của cơ thể, có thể dẫn đến tổn thương mô, và sự khác biệt di truyền trong các gen sinh hoạt hóa và giải độc giúp giải thích tại sao điều này xảy ra ở một số bệnh nhân mà không xảy ra ở những người khác.

Definition

Các chất chuyển hóa phản ứng là sản phẩm không ổn định về mặt hóa học của quá trình chuyển hóa thuốc, có thể liên kết cộng hóa trị với protein và DNA hoặc tạo ra stress oxy hóa; độc tính của chất chuyển hóa phản ứng là tổn thương tế bào xảy ra khi sự hình thành của chúng vượt quá khả năng giải độc và sửa chữa.

Scope

Chủ đề này giải thích về sinh hoạt hóa (bioactivation): sự tạo ra các chất chuyển hóa phản ứng bằng enzyme, các hệ thống giải độc bảo vệ thường vô hiệu hóa chúng, và cách một sự mất cân bằng do di truyền hoặc môi trường giữa hai yếu tố này có thể gây ra độc tính. Nó liên kết sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng với tổn thương cơ quan do thuốc và các phản ứng qua trung gian miễn dịch. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Các enzyme chuyển hóa biến đổi thuốc thành các chất chuyển hóa phản ứng như thế nào?
• Những hệ thống giải độc nào thường vô hiệu hóa các chất này?
• Sự mất cân bằng giữa sinh hoạt hóa và giải độc gây tổn thương như thế nào?
• Các chất chuyển hóa phản ứng kết nối quá trình chuyển hóa với các phản ứng qua trung gian miễn dịch như thế nào?

Key concepts

• Sinh hoạt hóa (kích hoạt chuyển hóa)
• Sản phẩm cộng thêm cộng hóa trị của protein và DNA
• Liên hợp và giải độc glutathione
• Stress oxy hóa
• Ngưỡng và bão hòa của các con đường bảo vệ
• Sự hình thành Hapten và liên kết miễn dịch

Key theories

Cân bằng sinh hoạt hóa-giải độc

Độc tính được coi là kết quả ròng của các quá trình cạnh tranh: sự tạo ra chất chuyển hóa phản ứng bằng enzyme so với giải độc (ví dụ bằng liên hợp glutathione) và sửa chữa tế bào, với tổn thương xảy ra khi sự tạo ra vượt quá khả năng bảo vệ.

Mechanisms

Các enzyme pha I, đặc biệt là cytochrom P450, có thể oxy hóa một số loại thuốc thành các chất điện di hoặc gốc tự do. Các chất chuyển hóa phản ứng này thường được các hệ thống liên hợp như glutathione bắt giữ và bài tiết, nhưng khi sự hình thành của chúng cao hoặc khả năng giải độc thấp, chúng sẽ liên kết cộng hóa trị với protein và các đại phân tử khác hoặc gây stress oxy hóa. Tổn thương do đó có thể trực tiếp gây hại cho tế bào, đặc biệt là ở gan, và các sản phẩm cộng thêm protein cũng có thể hoạt động như haptens mà hệ thống miễn dịch nhận diện, tạo cầu nối cho các phản ứng qua trung gian miễn dịch và phản ứng đặc ứng.

Clinical relevance

Sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng là một chủ đề lặp đi lặp lại trong tổn thương gan do thuốc và trong các bước sinh hoạt hóa xảy ra trước một số phản ứng qua trung gian miễn dịch, do đó nó giúp giải thích các cơ chế gây độc của thuốc. Mục này mô tả các cơ chế đó để đánh giá giáo dục và không đưa ra hướng dẫn về chẩn đoán, lựa chọn thuốc hoặc quản lý bệnh nhân.

Epidemiology

Tổn thương qua trung gian chất chuyển hóa phản ứng nổi bật nhất ở gan, nơi chính diễn ra quá trình chuyển hóa thuốc, và tổn thương gan do thuốc là một lý do hàng đầu cho việc hạn chế thuốc sau khi đưa ra thị trường. Tính nhạy cảm do sự biến đổi trong các gen sinh hoạt hóa và giải độc tương tác với liều lượng, thuốc dùng chung và các yếu tố vật chủ khác, do đó độc tính rõ ràng thường không phổ biến so với mức độ phơi nhiễm.

Evidence & guidelines

Cơ sở bằng chứng chủ yếu là cơ chế và thực nghiệm, dựa trên các nghiên cứu về chuyển hóa, phát hiện sản phẩm cộng thêm, và các đánh giá tích hợp hóa học với độc chất học và miễn dịch học. Bởi vì các chất chuyển hóa phản ứng là các chất trung gian chứ không phải là các điểm cuối lâm sàng có thể đo lường được, lĩnh vực này cung cấp thông tin cho việc hiểu rủi ro và phát triển thuốc hơn là tạo ra các hướng dẫn lâm sàng cá nhân hóa, và nó vẫn nằm ngoài phạm vi tư vấn cá nhân.

History

Mối liên hệ giữa chuyển hóa thuốc và độc tính đã được thiết lập bởi công trình nghiên cứu về acetaminophen vào giữa thế kỷ XX, cho thấy một chất chuyển hóa oxy hóa phản ứng, thường được giải độc bởi glutathione, gây tổn thương gan khi hệ thống phòng thủ đó bị quá tải. Mô hình sinh hoạt hóa cân bằng với giải độc này đã trở thành trung tâm để hiểu cả độc tính cơ quan có thể dự đoán được và cơ sở hóa học của một số phản ứng đặc ứng và qua trung gian miễn dịch.

Debates

Sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng dự đoán mức độ gây độc tính đặc ứng của thuốc tốt đến mức nào?

Nhiều loại thuốc tạo ra các chất chuyển hóa phản ứng nhưng không bao giờ gây độc tính đáng kể, do đó sự hiện diện của sinh hoạt hóa đơn thuần là một yếu tố dự báo không hoàn hảo; tầm quan trọng tương đối của khả năng phản ứng của chất chuyển hóa, liều lượng và các yếu tố miễn dịch của vật chủ vẫn đang được tranh luận.

Key figures

• B. Kevin Park
• Jack Uetrecht
• Munir Pirmohamed
• Grant Wilkinson

Seminal works

• park-2005
• uetrecht-2007

Frequently asked questions

Tại sao một loại thuốc có thể vô hại cho đến khi nó được chuyển hóa?

Một số loại thuốc chỉ trở nên gây hại sau khi các enzyme chuyển hóa biến đổi chúng thành các chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học; thuốc gốc có thể trơ, trong khi chất chuyển hóa liên kết với các phân tử tế bào hoặc gây stress oxy hóa.

Cơ thể thường bảo vệ chống lại các chất chuyển hóa phản ứng như thế nào?

Các hệ thống giải độc như liên hợp glutathione vô hiệu hóa các chất phản ứng để chúng có thể được bài tiết an toàn; tổn thương có xu hướng xảy ra khi các con đường bảo vệ này bị bão hòa hoặc bị suy giảm do di truyền.