Transplantasyonda İmmün Tolerans
Transplantasyonda immün tolerans, alıcının bağışıklık sisteminin bir grefti sanki kendi dokusuymuş gibi, devam eden bir reddetme olmaksızın ve ideal olarak sürekli immünosüpresyon gerektirmeden kabul ettiği durumdur. Bu durum, reddetmenin zıttı olup, yabancı dokuya karşı toleransın aktif olarak kazanılabileceğine dair deneysel kanıtlara dayanan, alanın uzun süredir devam eden bir hedefidir.
Tanım
Transplantasyonda immün tolerans, alıcı bağışıklık sisteminin diğer antijenlere karşı yanıtlarını korurken grefti reddetmediği, donöre özgü bir yanıtsızlık durumudur; bu durum, alloreaktif lenfositlerin silinmesi (merkezi tolerans) ve bunların periferde düzenlenmesi veya anerjisi (periferik tolerans), düzenleyici T hücreleri tarafından baskılanması dahil olmak üzere elde edilmektedir.
Kapsam
Bu madde, donöre özgü (transplantasyon) toleransın immünolojik kavramını kapsamaktadır: merkezi ve periferik mekanizmalar, düzenleyici T hücrelerinin rolü ve tam tolerans ile klinik olarak bazen görülen kısmi, ilaçsız greft kabulü arasındaki ayrım incelenmektedir. Bu bir referans ve eğitimsel açıklamadır; klinik rehberlik veya protokoller sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Transplantasyon toleransının merkezi mekanizmalarını periferik mekanizmalardan ayıran nedir?
- Düzenleyici T hücreleri greft kabulüne nasıl katkıda bulunmaktadır?
- Kalıcı, ilaçsız toleransın klinik olarak elde edilmesi neden zor olmuştur?
Anahtar kavramlar
- Merkezi tolerans (timik silinme)
- Periferik tolerans (anerji, düzenleme)
- Düzenleyici T hücreleri ve Foxp3
- Donöre özgü yanıtsızlık
- Mikst kimerizm
- Operasyonel (ilaçsız) tolerans
Temel kuramlar
- Aktif olarak edinilmiş tolerans
- Billingham, Brent ve Medawar, kritik bir gelişim penceresi sırasında yabancı hücrelere maruziyetin, aynı donörden alınan sonraki greftlerin kalıcı, antijene özgü kabulünü indüklediğini göstermiş, böylece toleransı edinilmiş bir immünolojik durum olarak tesis etmiş ve transplantasyon toleransının kavramsal temelini atmıştır.
- Düzenleyici T hücresi kontrolü
- Transkripsiyon faktörü Foxp3 tarafından tanımlanan özel bir düzenleyici T hücre popülasyonu, immün yanıtları aktif olarak baskılamaktadır; bu hücreler alloreaktiviteyi kısıtlayabilmekte ve transplantasyon toleransının periferik mekanizmalarında merkezi bir rol oynamaktadır.
Mekanizmalar
Tolerans, tamamlayıcı mekanizmalar aracılığıyla ortaya çıkmaktadır. Merkezi tolerans, timusta gelişim sırasında güçlü bir şekilde kendine veya alloreaktif lenfositleri siler; burada Foxp3 eksprese eden düzenleyici T hücreleri de seçilmektedir. Periferik tolerans, olgun lenfositler üzerinde klonal silinme, fonksiyonel inaktivasyon (anerji) ve alloreaktif yanıtları kısıtlayan düzenleyici T hücreleri tarafından aktif baskılama yoluyla etki etmektedir. Deneysel olarak, alıcıda donör kaynaklı hematopoietik hücrelerin oluşturulması (mikst kimerizm), kalıcı donöre özgü toleransı teşvik edebilmektedir. Klinik transplantasyonda, çoğu alıcıda yaşam boyu immünosüpresyon toleransın yerini almaktadır; ancak ilaçların kesilmesinden sonra stabil greft fonksiyonu gösteren nadir vakalar (operasyonel tolerans), toleransın biyolojik olarak ulaşılabilir olduğunu göstermektedir.
Klinik önem
Tolerans, immünosüpresyonun gerekçesini ve bunu azaltma veya ortadan kaldırma yönündeki uzun vadeli hedefi şekillendirmektedir; düzenleyici hücreleri ve kimerizmi anlamak, tolerans araştırmalarını ve denemelerini yorumlamanın merkezinde yer almaktadır. Bu madde kavramsal ve tanımlayıcı nitelikte olup, immünosüpresyonun kesilmesini veya herhangi bir kişiselleştirilmiş tedavi seyrini önermemektedir.
Tarihçe
Edinilmiş immünolojik toleransın modern kavramı, 1953 yılında Billingham, Brent ve Medawar tarafından ortaya konulmuş ve Burnet ile Fenner'ın daha önceki teorik öngörüleri üzerine inşa edilmiştir. Sonraki onyıllar, merkezi timik silinmeyi, düzenleyici T hücrelerinin ve bunların Foxp3 ana düzenleyicisinin keşfini ve mikst kimerizm gibi deneysel stratejileri açıklığa kavuşturarak, toleransı bir laboratuvar fenomeninden translasyonel bir hedefe dönüştürmüştür.
Tartışmalar
- Kalıcı klinik tolerans güvenli bir şekilde elde edilebilir mi?
- Düzenleyici hücre tedavisi ve mikst kimerizm gibi stratejiler, deneysel olarak donöre özgü toleransı indükleyebilmektedir; ancak bunları hastalarda güvenli, güvenilir ilaçsız toleransa dönüştürmek henüz kanıtlanmamıştır ve aktif bir araştırma alanını oluşturmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Peter Medawar
- Rupert Billingham
- Leslie Brent
- Shimon Sakaguchi
- Kathryn Wood
İlgili konular
Temel eserler
- billingham-1953
- hori-2003
- wood-2012
Sıkça sorulan sorular
- Transplantasyon toleransı nedir?
- Bu, alıcının bağışıklık sisteminin belirli bir donörün greftini reddetmeden ve ideal olarak devam eden immünosüpresyon olmaksızın kabul ettiği, diğer antijenlere normal şekilde yanıt vermeye devam ettiği bir durumdur.
- Çoğu transplant alıcısı neden gerçek toleransa sahip değildir?
- Kalıcı donöre özgü toleransı güvenilir ve güvenli bir şekilde indüklemek zordur, bu nedenle çoğu alıcı bunun yerine sürekli immünosüpresyona bağımlıdır; stabil ilaçsız greft fonksiyonu (operasyonel tolerans) yalnızca azınlıkta gözlenmektedir.