Merkezi Tolerans ve Timik Seçilim
Merkezi tolerans, bağışıklık sisteminin vücudun kendi dokularına saldırmasını önleyen ilk kontrol noktasıdır. Lenfosit gelişimi sırasında, özellikle T hücreleri için timusta oluşmaktadır. Burada olgunlaşmamış hücreler otoantijenlere karşı test edilmekte; reseptörleri otoantijenlere çok güçlü bağlananlar dolaşıma ulaşmadan önce silinmekte veya yönlendirilmektedir. Böylece ortaya çıkan repertuvar büyük ölçüde oto-toleran olmaktadır.
Tanım
Merkezi tolerans, birincil lenfoid organlardaki gelişimleri sırasında güçlü oto-reaktif lenfositlerin eliminasyonu veya fonksiyonel olarak yönlendirilmesidir; klasik olarak timusta oto-reaktif timositlerin negatif seçilimi olarak tanımlanmaktadır.
Kapsam
Bu konu, gelişmekte olan T hücrelerinin timusta nasıl pozitif ve negatif seçilime uğradığını, timik medulladaki geniş otoantijen sunumunun negatif seçilimi nasıl desteklediğini ve bu sürecin başarısızlıklarının otoimmüniteye nasıl yatkınlık oluşturduğunu kapsamaktadır. Merkezi toleransın kanonik modeli olarak timik T-hücre seçilimine odaklanmakta ve konuyu klinik bir materyalden ziyade mekanistik, referans düzeyinde ele almaktadır.
Temel sorular
- Gelişmekte olan timositler, pozitif ve negatif seçilim sırasında oto-peptit-MHC'ye karşı nasıl test edilmektedir?
- Timik medulla, dokuya özgü otoantijenlerin geniş bir dizisini nasıl sunmaktadır?
- AIRE regülatörünün promisküöz (yaygın) otoantijen ekspresyonundaki rolü nedir?
- Merkezi toleranstaki kusurlar otoimmün hastalığa nasıl katkıda bulunmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Timik seçilim
- Pozitif seçilim
- Negatif seçilim (klonal delesyon)
- Oto-peptit-MHC tanıma
- Medüller timik epitel hücreleri
- AIRE ve dokuya özgü antijenler
- Repertuvar şekillendirme
Temel kuramlar
- T-hücre repertuvarının pozitif ve negatif seçilimi
- Gelişmekte olan timositler, faydalı oto-MHC tanıma için pozitif olarak seçilmekte ve güçlü oto-reaktiviteye karşı negatif olarak seçilmektedir. Böylece ortaya çıkan repertuvar, kendi MHC'si üzerindeki yabancı peptidi görebilmekte ve aynı zamanda açıkça oto-reaktif klonlardan arındırılmış olmaktadır.
- Timusta promisküöz (yaygın) otoantijen ekspresyonu (AIRE)
- Medüller timik epitel hücreleri, AIRE regülatörünün kontrolü altında, aksi takdirde dokuya özgü olacak geniş bir otoantijen yelpazesini eksprese etmektedir. Bu durum, gelişmekte olan T hücrelerinin normalde yalnızca periferik organlarda karşılaşacakları antijenlere karşı taranmasına olanak tanıyan immünolojik bir öz-imaj yansıtmaktadır.
Mekanizmalar
Timositler T-hücre reseptörlerini yeniden düzenlemekte ve ardından timusta test edilmektedir. Kortekste, reseptörleri oto-peptit-MHC'ye yeterli afinite ile bağlanan hücreler hayatta kalmak üzere pozitif olarak seçilmektedir; medullada ise oto-peptit-MHC'ye çok güçlü bağlanan hücreler bir ölüm veya yönlendirme sinyali almakta ve negatif olarak seçilmektedir. Negatif seçilim, geniş otoantijen sunumuna bağlıdır: Anderson ve arkadaşları tarafından tanımlanan AIRE regülatörü tarafından yönlendirilen medüller timik epitel hücreleri, aksi takdirde periferik organlarla sınırlı kalacak dokuya özgü otoantijenleri eksprese etmektedir. Böylece potansiyel olarak oto-reaktif klonlar dışarıya gönderilmeden önce elenebilmektedir. Klein ve arkadaşları tarafından sentezlendiği üzere, sonuç, kendi MHC'si üzerindeki yabancı antijeni tanıyan, ancak güçlü oto-reaktiviteden önemli ölçüde arındırılmış bir dolaşımdaki repertuvar olmaktadır.
Klinik önem
Merkezi tolerans kusurları, bu kontrol noktasının neden önemli olduğunu göstermektedir: AIRE aracılı otoantijen sunumunun kaybı, çoklu organ otoimmün sendromu ile ilişkilendirilmekte ve timik negatif seçilimin otoimmüniteyi normalde nasıl kısıtladığının altını çizmektedir. Bu madde, söz konusu mekanistik bağlantıları kavramsal olarak açıklamakta olup, tanı kriterleri veya tedavi rehberliği için bir kaynak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu açıklama, klinik çalışmalardan ziyade, AIRE fonksiyonunun genetik olarak gösterilmesi ve büyük derlemelerdeki sentezi de dahil olmak üzere deneysel immünolojiye dayanmaktadır; belirli iddialar atıfta bulunulan birincil çalışma ve derlemeye dayanmaktadır.
Tarihçe
Oto-reaktif klonların gelişim sırasında elendiği fikri, klonal seçilim kuramına dayanmaktadır; ancak timusun oto-reaktif T hücrelerini silmedeki rolü, timosit seçilimi üzerine yapılan çalışmalarla deneysel olarak kanıtlanmıştır. Önemli bir ilerleme, timik medullanın AIRE kontrolü altında dokuya özgü otoantijenleri eksprese ettiğinin keşfi olmuştur; bu durum, T hücrelerinin timusta yalnızca uzak organlarda eksprese edilen antijenlere karşı nasıl tolere edilebildiğini açıklamaktadır.
Tartışmalar
- Merkezi tolerans, oto-reaktiviteyi ne kadar eksiksiz bir şekilde ortadan kaldırabilir?
- Timusta her otoantijenin sunulamaması ve afinite eşiklerinin kusurlu olması nedeniyle, bazı oto-reaktif hücreler kaçınılmaz olarak kaçmaktadır. Bu durum, merkezi toleransın yeterliliğini ve periferik mekanizmalara devrini sürekli bir soru işareti haline getirmektedir.
Öne çıkan isimler
- Ludger Klein
- Bruno Kyewski
- Mark Anderson
- Diane Mathis
- Christophe Benoist
- Harald von Boehmer
İlgili konular
Temel eserler
- klein-2014
- anderson-2002
Sıkça sorulan sorular
- Merkezi tolerans nedir?
- Birincil lenfoid organlarda gelişimleri sırasında güçlü oto-reaktif lenfositlerin uzaklaştırılması veya yönlendirilmesidir; klasik olarak timusta oto-reaktif T hücrelerinin negatif seçilimi olarak tanımlanır, böylece periferiye ulaşan repertuvar büyük ölçüde oto-toleran olmaktadır.
- Timus, yalnızca diğer organlarda bulunan antijenlere karşı T hücrelerini nasıl tolere edebilir?
- Medüller timik epitel hücreleri, AIRE regülatörünün kontrolü altında geniş bir dokuya özgü otoantijen yelpazesini eksprese etmektedir. Bu durum, gelişmekte olan T hücrelerinin aksi takdirde yalnızca periferik dokularda karşılaşacakları antijenlere karşı taranmasına olanak tanıyan bir öz-imaj sunmaktadır.