Periferik Tolerans ve Düzenleyici T Hücreleri
Periferik tolerans, timus veya kemik iliğini terk ettikten sonra oto-reaktif lenfositleri kontrol eden ikinci bir oto-kısıtlama hattıdır. Merkezi tolerans her oto-reaktif hücreyi tamamen ortadan kaldıramadığı için, perifer aktif olarak toleransı sağlamaktadır; bu durum, her şeyden önce oto-yönelimli yanıtları baskılayan düzenleyici T hücreleri ve anergy ile inhibitör kontrol noktası reseptörleri gibi hücre içi frenler aracılığıyla gerçekleşmektedir.
Tanım
Periferik tolerans, birincil lenfoid organların dışında işleyen ve olgun oto-reaktif lenfositlerin zarar vermesini önleyen mekanizmalar bütünüdür; bu mekanizmalar arasında düzenleyici T hücreleri tarafından dominant baskılama, klonal anergy ve inhibitör kontrol noktası sinyalizasyonu bulunmaktadır.
Kapsam
Bu konu, periferik toleransın başlıca mekanizmalarını, düzenleyici T hücreleri tarafından dominant baskılamayı, klonal anergy'yi ve inhibitör reseptör yollarını, ayrıca düzenleyici T hücresi soyunu tanımlayan ana düzenleyiciyi kapsamaktadır. Oto-reaktivitenin periferde nasıl kontrol altında tutulduğuna dair mekanistik, referans düzeyinde bir açıklama olup, immünosüpresif veya kontrol noktası modüle edici tedaviye yönelik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Düzenleyici T hücreleri, merkezi toleranstan kaçan oto-reaktif yanıtları nasıl baskılamaktadır?
- Düzenleyici T hücresi soyunu hangi ana düzenleyici tanımlamaktadır?
- Anergy ve inhibitör reseptörler hücre içi toleransı nasıl sağlamaktadır?
- Periferik toleransın kasıtlı olarak gevşetilmesi, kontrol noktası immünoterapisinin temelini nasıl oluşturmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Periferik tolerans
- Düzenleyici T hücreleri (Treg)
- Foxp3 transkripsiyon faktörü
- Dominant (baskılayıcı) tolerans
- Klonal anergy
- İnhibitör kontrol noktası reseptörleri (örn. PD-1, CTLA-4)
- Oto-reaktivite kontrolü
Temel kuramlar
- Düzenleyici T hücreleri tarafından dominant tolerans
- Baskılayıcı T hücrelerinin özel bir popülasyonu, periferdeki oto-reaktif yanıtları aktif olarak kısıtlamaktadır, böylece tolerans sadece oto-reaktif klonların pasif yokluğuna bağlı olmak yerine dominant bir şekilde sağlanmaktadır; bunların kaybı otoimmüniteyi tetiklemektedir.
- Foxp3'ün düzenleyici T hücresi ana düzenleyicisi olarak rolü
- Foxp3 transkripsiyon faktörü, düzenleyici T hücresi soyunu belirlemekte ve programlamaktadır, bu baskılayıcı hücrelere moleküler bir tanım sağlamakta ve eksikliğini şiddetli sistemik otoimmünite ile ilişkilendirmektedir.
Mekanizmalar
Merkezi seçilimden kaçan oto-reaktif lenfositler, periferde çeşitli örtüşen mekanizmalarla kısıtlanmaktadır. Hori ve arkadaşları tarafından tanımlanan Foxp3 transkripsiyon faktörü ile tanımlanan baskılayıcı bir soy olan düzenleyici T hücreleri, oto-antijenlere karşı yanıtları aktif olarak azaltmaktadır ve Sakaguchi ve arkadaşları tarafından oto-tolerans için gerekli olduğu gösterilmiştir, zira bunların tükenmesi otoimmün hastalığa yol açmaktadır. Buna paralel olarak, yeterli ko-stimülasyon olmaksızın antijenle karşılaşan T hücreleri anergik hale gelebilmektedir ve PD-1 gibi inhibitör reseptörler, aktivasyonu sınırlayan içsel frenleme sinyalleri iletmektedir; bu yol Sharpe ve Pauken tarafından incelenmiştir. Bu dominant ve hücre içi mekanizmalar birlikte, merkezi toleransın ortadan kaldıramadığı kalıntı oto-reaktiviteyi kontrol altında tutmaktadır.
Klinik önem
Periferik tolerans, başarısızlığının neden otoimmün hastalığa yol açabileceğini ve kasıtlı manipülasyonunun neden terapötik olarak güçlü olduğunu açıklamaktadır: inhibitör kontrol noktalarının bloke edilmesi, kanser immünoterapisinde anti-tümör T hücresi yanıtlarını serbest bırakırken, düzenleyici T hücreleri otoimmünite ve transplantasyonda toleransı yeniden sağlamak için incelenmektedir. Bu giriş, bu bağlantıları kavramsal olarak sunmakta olup, tedavi önerileri için bir kaynak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Çerçeve, düzenleyici T hücrelerinin ve Foxp3'ün fonksiyonel tanımlanması da dahil olmak üzere deneysel immünolojiden türemektedir ve klinik kılavuzlardan ziyade başlıca derlemelerde sentezlenmiştir; iddialar atıfta bulunulan birincil çalışmalara ve derlemelere dayanmaktadır.
Tarihçe
Dominant, baskılayıcı tolerans kavramı, 1995 yılında CD25 ile işaretlenmiş düzenleyici T hücrelerinin fonksiyonel olarak tanımlanmasına kadar uzun süre tartışmalı kalmıştır ve bu tanımlama kavramı sağlam bir zemine oturtmuştur. Foxp3'ün gelişimlerini kontrol ettiğinin keşfi ise bu soya moleküler bir tanım kazandırmıştır. Buna paralel olarak, inhibitör kontrol noktası reseptörlerinin karakterizasyonu, periferik toleransı kasıtlı olarak serbest bırakılabilecek bir hedef olarak yeniden çerçevelemiş ve bu değişim kanser immünoterapisini yeniden şekillendirmiştir.
Tartışmalar
- Kontrol noktaları serbest bırakıldığında tolerans ve koruyucu immünite nasıl dengelenmektedir?
- Anti-tümör immüniteyi artırmak için inhibitör yolların gevşetilmesi, aynı zamanda oto-toleransı bozabilir ve immünite ile ilişkili yan etkilere yol açabilir; bu durum, kısıtlama ve koruma arasındaki dengeyi bu yolun biyolojisinin merkezi bir sorusu haline getirmektedir.
Öne çıkan isimler
- Shimon Sakaguchi
- Shohei Hori
- Arlene Sharpe
- Kristen Pauken
İlgili konular
Temel eserler
- sakaguchi-2008
- hori-2003
- sakaguchi-1995
Sıkça sorulan sorular
- Merkezi tolerans zaten mevcutsa, periferik toleransa neden ihtiyaç duyulmaktadır?
- Merkezi tolerans her oto-reaktif hücreyi tamamen ortadan kaldıramamaktadır, çünkü gelişim sırasında tüm oto-antijenler sergilenmemekte ve afinite eşikleri kusurlu olabilmektedir; bu nedenle, kaçan oto-reaktif hücreleri kısıtlamak için periferik mekanizmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
- Düzenleyici T hücreleri nelerdir?
- Bunlar, Foxp3 transkripsiyon faktörü ile tanımlanan, oto-antijenlere karşı immün yanıtları aktif olarak azaltan baskılayıcı bir T hücresi soyudur; bunların kaybı otoimmün hastalığa yol açmakta ve periferik toleransın aktif olarak sağlandığını göstermektedir.