İmmün Bellek ve Tolerans
İmmün bellek ve tolerans, adaptif immün sistemin bir patojenle tekrar karşılaştığında daha hızlı ve güçlü yanıt vermesini sağlarken, vücudun kendi dokularına karşı zararlı yanıtları engellemesine olanak tanıyan iki tamamlayıcı özelliktir. Bellek, uzun ömürlü B ve T lenfositleri ile antikor salgılayan plazma hücreleri tarafından taşınan, önceki antijen maruziyetinin kalıcı kaydıdır; tolerans ise reseptörleri kendi antijenlerini tanıyan lenfositleri silen, kısıtlayan veya yeniden eğiten mekanizmalar bütünüdür. Birlikte, sağlıklı bir immün repertuvarın hem koruyucu hem de kendini sınırlayıcı olmasını nasıl sağladığını tanımlamaktadırlar.
Tanım
İmmün bellek, adaptif immün sistemin antijene özgü, uzun ömürlü, daha hızlı ve daha büyük bir ikincil yanıt oluşturma kapasitesidir; immün tolerans ise kendi antijenlerine karşı immün yanıtları önleyen veya kısıtlayan aktif ve pasif mekanizmalar bütünüdür.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu uzun ömürlü adaptif belleğin hücresel temeline (bellek B hücreleri, uzun ömürlü plazma hücreleri ve doku-yerleşik popülasyonlar dahil bellek T-hücresi alt kümeleri) ve timustaki merkezi tolerans ile düzenleyici T hücreleri ve diğer kontrol noktaları tarafından uygulanan periferik tolerans aracılığıyla oto-reaktivitenin katmanlı kontrolüne odaklanmaktadır. Bu, herhangi bir mekanizmanın kapsamlı bir incelemesinden ziyade, alt konuların kavramsal bir haritasıdır ve klinik bir rehberlik değil, referans-eğitim amaçlıdır.
Alt konular
Temel sorular
- Bellek lenfositleri ve uzun ömürlü plazma hücreleri, antijen temizlendikten sonra nasıl kalıcılığını sürdürmekte ve koruma sağlamaktadır?
- Gelişmekte olan lenfosit repertuvarı, timus ve kemik iliğinde güçlü oto-reaktif klonlardan nasıl temizlenmektedir?
- Merkezi seçilimden kaçan oto-reaktif hücreler, periferide nasıl kontrol altında tutulmaktadır?
- Otoimmünitede veya kronik enfeksiyonda bellek ve tolerans arasındaki denge neden bozulmakta veya başarısız olmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Antijene özgü ikincil yanıt
- Uzun ömürlü plazma hücreleri ve serolojik bellek
- Bellek B ve T lenfositleri
- Merkezi ve periferik tolerans
- Klonal delesyon ve reseptör düzenlemesi
- Düzenleyici T hücreleri ve immün kontrol noktaları
- Kendi ve yabancı ayrımı
Temel kuramlar
- Klonal delesyon ve merkezi tolerans
- Antijen reseptörleri kendi-peptit-MHC'ye çok güçlü bağlanan gelişmekte olan lenfositler, olgunlaşma sırasında uzaklaştırılmakta (veya yönlendirilmekte) ve hücreler periferiye ulaşmadan önce büyük ölçüde kendi-toleranslı bir repertuvar oluşturmaktadır.
- Baskın (düzenleyici) periferik tolerans
- Kendi-toleransı, sadece oto-reaktif hücrelerin pasif yokluğu değil, aynı zamanda merkezi seçilimden kaçan yanıtları baskılayan düzenleyici T hücreleri ve inhibitör kontrol noktaları tarafından periferide aktif olarak uygulanmaktadır.
Mekanizmalar
Adaptif bir yanıt çözümlendikten sonra, antijenle karşılaşmış B ve T hücrelerinin bir kısmı bellek olarak hayatta kalır ve plazma hücrelerinin bir alt kümesi, antikor titrelerini sürdürmek için kemik iliğindeki hayatta kalma nişlerine yerleşerek Ahmed ve Gray tarafından tanımlanan hızlı hatırlamayı sağlamaktadır. Tolerans katmanlar halinde inşa edilmektedir: timusta, kendi-peptit-MHC'yi çok güçlü tanıyan gelişmekte olan T hücreleri negatif seçilime uğramaktadır; bu süreç, medüller timik epitel tarafından geniş kendi-antijen sunumuna bağlıdır. Periferide ise düzenleyici T hücreleri, anerji ve inhibitör reseptörler, timustan kaçan oto-reaktif hücreleri kısıtlamaktadır. Bu nedenle, bellek ve tolerans, zıt amaçlar için örtüşen hücresel mekanizmaları kullanmakta ve bunların dengesi, yanıtın koruyucu, yok veya patolojik olup olmadığını belirlemektedir.
Klinik önem
Bu alandaki kavramlar, aşıların nasıl kalıcı koruma sağladığını, bazı kronik enfeksiyonların belleği neden atlattığını ve tolerans başarısızlıklarının otoimmün hastalığa nasıl katkıda bulunduğunu, ayrıca toleransın kasıtlı manipülasyonunun kontrol noktası (checkpoint) tabanlı kanser immünoterapisi ve transplantasyonun temelini nasıl oluşturduğunu açıklamaktadır. Bu madde, mekanizma anlayışını desteklemek amacıyla bu bağlantıları kavramsal düzeyde açıklamaktadır; tanı veya tedavi önerileri kaynağı değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen çerçeve, klinik çalışmalardan ziyade, büyük derlemelerde sentezlenmiş onlarca yıllık deneysel immünolojiye dayanmaktadır; atıfta bulunulan çalışmalar, birincil hücresel ve moleküler çalışmaların anlatısal sentezleridir. Bellek kalıcılığı veya tolerans mekanizmaları hakkındaki nicel iddialar, alt konu girişlerine ve birincil kaynaklarına kadar izlenmelidir.
Tarihçe
Önceki enfeksiyonun kalıcı koruma sağladığı fikri eski olmakla birlikte, hücresel düzeydeki analizi yirminci yüzyılın bir başarısıdır: klonal seçilim kuramı, antijene özgü lenfositlerin nasıl seçildiğini ve oto-reaktif klonların nasıl temizlenebileceğini çerçevelemiştir, düzenleyici T hücrelerinin gösterilmesi, baskın tolerans kavramını yeniden canlandırmıştır ve bellek lenfosit ömrü ile serolojik bellek üzerine yapılan çalışmalar, antijen ortadan kalktıktan sonra korumanın nasıl devam ettiğini açıklığa kavuşturmuştur. Bellek ve toleransın, kendini sınırlayan, antijenle karşılaşmış bir repertuvarın eşleşmiş özellikleri olarak sentezi, burada atıfta bulunulan derlemeler aracılığıyla olgunlaşmıştır.
Tartışmalar
- Kalıcı serolojik bellek, uzun ömürlü plazma hücreleri tarafından mı yoksa sürekli yenilenme ile mi sürdürülmektedir?
- Antikor titrelerinin, bölünmeyen uzun ömürlü plazma hücrelerinin kemik iliği nişlerinde süresiz olarak hayatta kalması nedeniyle mi, yoksa bellek B hücrelerinin tekrar tekrar uyarılıp yeni plazma hücreleri üretmesi nedeniyle mi devam ettiği, antijenlere göre cevabı değişen bir soru olarak kalmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Rafi Ahmed
- Shimon Sakaguchi
- Ludger Klein
- Stephen Jameson
- David Masopust
İlgili konular
Temel eserler
- ahmed-gray-1996
- sakaguchi-2008
- klein-2014
Sıkça sorulan sorular
- İmmün bellek ve immün tolerans nasıl ilişkilidir?
- Her ikisi de antijen tarafından şekillendirildikten sonra adaptif repertuvarın özellikleridir: bellek, yabancı antijenlere karşı koruyucu yanıtları muhafaza ederken, tolerans kendi antijenlerine karşı yanıtları engellemektedir. Sağlıklı bir immün sistemin her ikisine de ihtiyacı vardır ve aynı hücre tiplerinin çoğu her ikisinde de rol almaktadır.
- Toleransın başarısızlığı klinik olarak neden önemlidir?
- Merkezi veya periferik tolerans bozulduğunda, oto-reaktif lenfositler otoimmün hastalığa yol açabilmektedir; tersine, toleransı kasıtlı olarak gevşetmek, kontrol noktası (checkpoint) tabanlı kanser immünoterapisinin arkasındaki prensiptir. Bu madde, bu bağlantıları kavramsal olarak açıklamaktadır ve klinik tavsiye niteliğinde değildir.