Ateroskleroz Patogenezi
Ateroskleroz, lipitlerin, inflamatuar hücrelerin ve hücre dışı matrisin birikerek lümeni daraltan ve rüptüre olabilen plaklar (ateromlar) oluşturmasıyla karakterize, arter duvarının kronik bir hastalığıdır. Patogenezi, endotel disfonksiyonu ve lipoprotein retansiyonundan inflamasyona, plak büyümesine ve instabiliteye kadar uzanan olaylar dizisidir; bu dizi, koroner arter hastalığının ve çoğu iskemik kardiyovasküler olayın temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Ateroskleroz, orta ve büyük arterlerin ilerleyici, inflamatuar ve lipit odaklı bir hastalığıdır; kolesterol yüklü hücrelerin ve matrisin intimada birikmesiyle karakterize olup, lümeni daraltan ve trombozu tetiklemek üzere rüptüre olabilen veya erozyona uğrayabilen plaklar oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu konu, aterosklerotik plakların oluştuğu, büyüdüğü ve instabil hale geldiği biyolojik mekanizmaları, endotel, lipoprotein retansiyonu ve inflamatuar yanıt üzerinde durularak kapsamaktadır. Koroner arter hastalığı alanının mekanistik temelini oluşturmakta olup, bireylerin taranması veya tedavisi konularını ele almamaktadır.
Temel sorular
- Endotel disfonksiyonu ve lipoprotein retansiyonu plak oluşumunu nasıl başlatmaktadır?
- İnflamasyonun ve immün sistemin plak ilerlemesindeki rolü nedir?
- Bir plağı rüptüre veya erozyona karşı hassas kılan nedir?
- Plak biyolojisi akut koroner sendromlarla nasıl bir bağlantı kurmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Endotel disfonksiyonu
- Lipoprotein retansiyonu ve modifikasyonu
- Köpük hücreleri
- Yağlı çizgi (fatty streak)
- Fibröz başlık ve nekrotik çekirdek
- Hassas (rüptüre eğilimli) plak
- Plak erozyonu
Temel kuramlar
- Retansiyona yanıt / inflamatuar hipotez
- Aterogenez, apolipoprotein-B içeren lipoproteinlerin subendotelyal intimada tutulup modifiye edilmesiyle başlamaktadır; bu durum, monosit kaynaklı makrofajların lipitleri alarak köpük hücrelerine dönüştüğü inflamatuar bir yanıtı tetiklemekte ve pasif bir lipit birikimi yerine kronik bir immün-inflamatuar lezyonu sürdürmektedir.
- Başlatıcı bir adım olarak endotel disfonksiyonu
- Normal endotel homeostazisinin kaybı — arteriyel dallanma noktalarındaki bozulmuş akış ve risk faktörleri tarafından desteklenmekte — geçirgenliği ve adezyon molekülü ekspresyonunu artırarak, lipoprotein girişine ve plak oluşumunu başlatan lökosit toplanmasına izin vermektedir.
Mekanizmalar
Aterogenez, endotelin disfonksiyonel hale geldiği yerlerde, özellikle bozulmuş kan akışının olduğu bölgelerde başlamaktadır; bu durum, apolipoprotein-B lipoproteinlerine karşı geçirgenliği ve lökosit adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırmaktadır (Gimbrone, 2016). Tutulan lipoproteinler oksidatif olarak modifiye edilmekte ve toplanan monosit kaynaklı makrofajlar tarafından alınmaktadır; bu makrofajlar lipit yüklü köpük hücrelerine dönüşerek en erken görülebilir lezyon olan yağlı çizgiyi (fatty streak) oluşturmaktadır (Libby, 2002). Sürekli inflamasyon, düz kas hücresi migrasyonu ve matris sentezi, lipit açısından zengin nekrotik bir çekirdek üzerinde fibröz bir başlık oluşturmaktadır; bu başlığın incelmesi ve devam eden inflamasyon, rüptüre eğilimli hassas bir plak üretirken, yüzeysel erozyon da trombogenik yüzeyleri açığa çıkarabilmekte ve plak biyolojisini akut koroner olaylara bağlamaktadır (Hansson, 2005; Libby, 2011).
Klinik önem
Koroner ateroskleroz, çoğu miyokard iskemisi ve enfarktüsünün substratı olduğundan, patogenezi, dislipidemi ve inflamasyon gibi risk faktörlerinin neden önemli olduğunu ve sadece stenoz şiddetinin değil, plak stabilitesinin de akut riski neden belirlediğini açıklamaktadır (Libby, 2019). Bu madde, kanıt değerlendirmesini desteklemek üzere mekanizmaları tanımlamakta olup, herhangi bir hastanın yönetimi için bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Epidemiyoloji
Ateroskleroz, küresel çapta önde gelen ölüm nedeni olan iskemik kardiyovasküler hastalıkların çoğunluğunun temelini oluşturmaktadır; prevalansı yaşla ve kardiyovasküler risk faktörlerinin yüküyle artış göstermekle birlikte, epidemiyolojik detaylar burada değil, ilgili ana alanda ele alınmaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Aterogenezin inflamatuar modeli, başlıca derlemelerde özetlenen kapsamlı deneysel ve translasyonel araştırmalarla desteklenmektedir (Libby, 2011; Libby, 2019); ortaya çıkan hastalığın klinik yönetimi, bu mekanistik maddede değil, kardiyovasküler önleme ve koroner sendrom kılavuzlarında ele alınmaktadır.
Tarihçe
Ondokuzuncu ve yirminci yüzyıl başlarındaki patoloji, aterosklerozu büyük ölçüde pasif bir lipit kabuklanması olarak çerçevelemiştir. Yirminci yüzyılın sonlarından itibaren, Libby (2002) ve Hansson (2005) tarafından sentezlenen çalışmalar, aterosklerozu kronik bir inflamatuar ve immün hastalık olarak yeniden tanımlamıştır; Gimbrone (2016) ise endoteli ve hemodinamiği başlatıcı faktörler olarak vurgulamıştır; bu değişim, araştırmaları ve tedaviyi şekillendirmeye devam etmektedir (Libby, 2011).
Tartışmalar
- Akut olayların nedeni olarak plak rüptürü ve plak erozyonu
- Klasik modeller, ince başlıklı, lipit açısından zengin bir plağın rüptürünü vurgulamaktadır; ancak koroner trombozların önemli bir kısmı, daha az iltihaplı plakların yüzeysel erozyonundan kaynaklanmakta olup, erozyonun göreceli katkısı ve kendine özgü biyolojisi aktif araştırma konuları olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Peter Libby
- Göran K. Hansson
- Michael A. Gimbrone
İlgili konular
Temel eserler
- libby-2002
- hansson-2005
- gimbrone-2016
Sıkça sorulan sorular
- Ateroskleroz sadece arterlerde kolesterol birikmesi midir?
- Kolesterol taşıyan lipoproteinler merkezi bir rol oynamaktadır, ancak hastalık artık kronik bir inflamatuar süreç olarak anlaşılmaktadır: tutulan ve modifiye edilen lipoproteinler bir immün yanıtı tetiklemekte, inflamasyon ise sadece pasif lipit birikimi değil, plak büyümesini ve instabilitesini yönlendirmektedir.
- Daha küçük bir plak neden daha büyük bir plaktan daha tehlikeli olabilmektedir?
- Akut koroner olaylar, plağın arteri ne kadar daralttığından ziyade plak stabilitesine daha fazla bağlıdır. İnce, iltihaplı fibröz başlığa sahip mütevazı bir plak rüptüre olup trombozu tetikleyebilirken, daha büyük ancak stabil bir plak bunu yapmayabilir.