ปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่ง

ตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์จะเคลื่อนย้ายยาเข้าและออกจากเซลล์ทั่วทั้งลำไส้ ตับ ไต และอุปสรรคเลือด-สมอง และเป็นแหล่งสำคัญอันดับสองของปฏิกิริยาระหว่างยาทางเภสัชจลนศาสตร์ นอกเหนือจากเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึม เมื่อยามีฤทธิ์ยับยั้งหรือแข่งขันกับตัวขนส่ง จะทำให้การดูดซึม การกระจายตัว หรือการกำจัดยาอื่นเปลี่ยนแปลงไป ซึ่งส่งผลให้ระดับยาในร่างกายเปลี่ยนแปลงไป หัวข้อนี้ครอบคลุมตระกูลตัวขนส่งหลักๆ และวิธีการเกิดและการจำแนกปฏิกิริยาของตัวขนส่ง

Definition

ปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่ง คือปฏิกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สารหนึ่งยับยั้งหรือแข่งขันกับตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้การดูดซึม การกระจายตัวในเนื้อเยื่อ หรือการขับถ่ายของยาที่ให้ร่วมกันซึ่งเป็นสารตั้งต้นของตัวขนส่งนั้นเปลี่ยนแปลงไป

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตัวขนส่งแบบขับออก เช่น P-glycoprotein และตัวขนส่งแบบนำเข้า เช่น organic anion transporting polypeptides (OATPs) และ organic cation/anion transporters รวมถึงเนื้อเยื่อที่ควบคุมการกำจัดยา และวิธีการที่การยับยั้งตัวขนส่งทำให้เกิดปฏิกิริยา เนื้อหานี้จัดทำขึ้นเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่แนวทางการสั่งจ่ายยา

Core questions

• ตัวขนส่งแบบนำเข้าและแบบขับออกใดที่มักจะควบคุมการกำจัดยามากที่สุด?
• การยับยั้งตัวขนส่งเปลี่ยนแปลงการดูดซึม การนำเข้าสู่ตับ และการขับถ่ายทางไตหรือทางน้ำดีได้อย่างไร?
• ปฏิกิริยาของตัวขนส่งและเอนไซม์ทับซ้อนกันอย่างไร และแยกแยะได้อย่างไร?
• ความสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยาของตัวขนส่งถูกคาดการณ์และจัดระดับอย่างไร?

Key concepts

• ตัวขนส่งแบบขับออก (เช่น P-glycoprotein/ABCB1)
• ตัวขนส่งแบบนำเข้า (เช่น OATP1B1)
• ตัวขนส่งประจุบวกและประจุลบอินทรีย์
• สารตั้งต้นและสารยับยั้ง
• อุปสรรคเลือด-สมองและการขับออกทางลำไส้
• การนำเข้าสู่ตับและการขับออกทางน้ำดี
• การหลั่งในท่อไต

Mechanisms

ตัวขนส่งเป็นโปรตีนที่เยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งขนส่งยาข้ามเยื่อหุ้มเซลล์เข้าสู่เซลล์ (ตัวขนส่งแบบนำเข้า เช่น OATP1B1 ในเซลล์ตับ) หรือออกจากเซลล์ (ตัวขนส่งแบบขับออก เช่น P-glycoprotein ในลำไส้ อุปสรรคเลือด-สมอง และท่อไต) การยับยั้งตัวขนส่งแบบขับออกอาจเพิ่มการดูดซึมของสารตั้งต้นหรือการแทรกซึมเข้าสู่เนื้อเยื่อที่ได้รับการป้องกัน ในขณะที่การยับยั้งตัวขนส่งแบบนำเข้าอาจลดการกำจัดยาโดยจำกัดการส่งยาไปยังอวัยวะที่ใช้ในการเมแทบอลิซึม ซึ่งจะเพิ่มความเข้มข้นของยาในพลาสมา เนื่องจากตัวขนส่งมักจะทำงานในตำแหน่งเดียวกับเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยา และอาจมีสารตั้งต้นร่วมกัน ปฏิกิริยาของตัวขนส่งและ CYP อาจเกิดขึ้นพร้อมกันและต้องแยกแยะเมื่อตีความการเปลี่ยนแปลงระดับยาในร่างกาย International Transporter Consortium ได้ระบุชุดตัวขนส่งที่มีความสำคัญซึ่งปฏิกิริยาของตัวขนส่งเหล่านั้นมีแนวโน้มที่จะมีความสำคัญทางคลินิกมากที่สุด โดยให้กรอบสำหรับการคาดการณ์

Clinical relevance

ปฏิกิริยาของตัวขนส่งอธิบายการเปลี่ยนแปลงระดับยาในร่างกายที่ไม่สามารถอธิบายได้ด้วยการเมแทบอลิซึมเพียงอย่างเดียว และให้ข้อมูลสำหรับการเตือนที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่งในข้อมูลผลิตภัณฑ์และการสนับสนุนการตัดสินใจ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและการจำแนกประเภทของปฏิกิริยาดังกล่าวเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการจัดการรายบุคคล

Evidence & guidelines

การศึกษาเชิงกลไกและเภสัชจลนศาสตร์ ร่วมกับกรอบการทำงานของ International Transporter Consortium และคำแนะนำด้านกฎระเบียบเกี่ยวกับปฏิกิริยาของตัวขนส่ง เป็นพื้นฐานหลักฐานสำหรับการระบุปฏิกิริยาของตัวขนส่งที่มีความสำคัญทางคลินิก ในที่นี้ได้สรุปหลักฐานดังกล่าวเพื่ออธิบายกลไกมากกว่าที่จะชี้นำการบำบัด

History

แม้ว่าการขนส่งยาแบบออกฤทธิ์จะได้รับการยอมรับมานานหลายทศวรรษ แต่บทบาทที่เป็นระบบของตัวขนส่งที่ระบุชื่อในปฏิกิริยาระหว่างยาเริ่มเป็นที่สนใจในช่วงทศวรรษ 2000 เมื่อ P-glycoprotein และ OATPs แสดงให้เห็นว่าควบคุมการดูดซึมทางปากและการนำเข้าสู่ตับของยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย การสังเคราะห์ความรู้โดย International Transporter Consortium ในปี 2010 ได้รวบรวมความรู้นี้เข้าเป็นกรอบการทำงานที่จัดลำดับความสำคัญสำหรับการพัฒนายาและการคาดการณ์ปฏิกิริยา

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

ปฏิกิริยาของตัวขนส่งแตกต่างจากปฏิกิริยาของเอนไซม์ CYP อย่างไร?

ปฏิกิริยาของเอนไซม์เปลี่ยนแปลงความเร็วที่ยาถูกเมแทบอไลซ์ทางเคมี ในขณะที่ปฏิกิริยาของตัวขนส่งเปลี่ยนแปลงตำแหน่งที่ยาไป — การดูดซึม การเข้าสู่เนื้อเยื่อ หรือการขับถ่าย — โดยการเปลี่ยนแปลงการเคลื่อนที่ที่อาศัยตัวพาข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ ทั้งสองสามารถเกิดขึ้นพร้อมกันได้เนื่องจากตัวขนส่งและเอนไซม์มักจะทำงานในตำแหน่งเดียวกัน

เหตุใด P-glycoprotein จึงมีความสำคัญในปฏิกิริยาระหว่างยา?

P-glycoprotein จะปั๊มยาออกจากเซลล์ลำไส้ สมอง และไต ดังนั้นการยับยั้ง P-glycoprotein อาจเพิ่มการดูดซึมทางปากของสารตั้งต้น การเข้าถึงสมอง หรือการคงอยู่ในร่างกาย ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงระดับยาในร่างกายแม้ว่าการเมแทบอลิซึมจะไม่ได้รับผลกระทบก็ตาม