การขับออกทางน้ำดี

การขับออกทางน้ำดีคือการกำจัดยาและเมแทบอไลต์โดยการขนส่งจากเซลล์ตับเข้าสู่น้ำดีและต่อไปยังลำไส้ กระบวนการนี้ขับเคลื่อนโดยตัวขนส่งสารออก (efflux transporters) บนเยื่อหุ้มเซลล์ตับส่วนที่ติดกับท่อน้ำดี (canalicular membrane) และมักจะจัดการกับโมเลกุลที่มีขนาดใหญ่ขึ้น มีขั้วมากขึ้น และมีการจับคู่สาร (conjugated molecules) เนื่องจากน้ำดีจะไหลลงสู่ลำไส้ สารที่ถูกขับออกอาจถูกดูดซึมกลับ ทำให้เกิดการหมุนเวียนในวงจรตับและลำไส้ (enterohepatic recycling)

Definition

การขับออกทางน้ำดีคือการกำจัดยาออกจากร่างกายโดยการหลั่งผ่านตัวพา (carrier-mediated secretion) ข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ตับส่วนที่ติดกับท่อน้ำดีเข้าสู่น้ำดี ซึ่งยาจะผ่านเข้าสู่ลำไส้และถูกกำจัดออกทางอุจจาระหรือถูกดูดซึมกลับ (การหมุนเวียนในวงจรตับและลำไส้)

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงตัวขนส่งสารออกบนเยื่อหุ้มเซลล์ตับส่วนที่ติดกับท่อน้ำดีที่หลั่งยาเข้าสู่น้ำดี คุณสมบัติทางโมเลกุลและกายเคมีที่เอื้อต่อการขับออกทางน้ำดีมากกว่าการขับออกทางไต และปรากฏการณ์ของการหมุนเวียนในวงจรตับและลำไส้ บทความนี้ถือว่าการขับออกทางน้ำดีเป็นกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร์เพื่อการอ้างอิง ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Core questions

• ตัวขนส่งสารที่ท่อน้ำดีชนิดใดที่หลั่งยาและเมแทบอไลต์เข้าสู่น้ำดี?
• คุณสมบัติทางโมเลกุลและกายเคมีใดที่เอื้อต่อการขับออกทางน้ำดีมากกว่าการขับออกทางไต?
• การหมุนเวียนในวงจรตับและลำไส้ช่วยยืดระยะเวลาที่ยาอยู่ในร่างกายได้อย่างไร?
• การดูดซึมในตับและการขับออกที่ท่อน้ำดีทำงานร่วมกันอย่างไรในการกำหนดอัตราการกวาดล้างทางน้ำดี?

Key concepts

• ตัวขนส่งสารออกที่ท่อน้ำดี
• P-glycoprotein และ BCRP
• Multidrug resistance-associated protein 2
• เมแทบอไลต์ที่มีการจับคู่สาร
• เกณฑ์น้ำหนักโมเลกุลและขั้ว
• การหมุนเวียนในวงจรตับและลำไส้
• การกวาดล้างทางน้ำดี

Mechanisms

หลังจากที่ยาถูกดูดซึมเข้าสู่เซลล์ตับและมักจะมีการจับคู่สารแล้ว ปั๊มขับออกที่ต้องใช้ ATP (ATP-dependent efflux pumps) บนเยื่อหุ้มเซลล์ตับส่วนที่ติดกับท่อน้ำดี (canalicular membrane) จะเคลื่อนย้ายยาต้านความเข้มข้นเข้าสู่น้ำดี โปรตีน P-glycoprotein, breast cancer resistance protein และ multidrug resistance-associated protein 2 เป็นตัวขับออกหลัก โดยความชอบของสารตั้งต้นขึ้นอยู่กับขนาด ประจุ และการจับคู่สาร สารประกอบที่มีขนาดใหญ่ขึ้น มีขั้วมากขึ้น หรือมีการจับคู่สารมักจะเลือกเส้นทางขับออกทางน้ำดี น้ำดีจะระบายเข้าสู่ลำไส้เล็ก ซึ่งยาที่ถูกขับออกบางส่วนจะถูกกำจัดออกทางอุจจาระ ในขณะที่ยาที่มีการจับคู่สารอาจถูกไฮโดรไลซ์โดยแบคทีเรียในลำไส้กลับไปเป็นสารตั้งต้นและถูกดูดซึมกลับเข้าสู่ตับ การหมุนเวียนในวงจรตับและลำไส้นี้สามารถยืดระยะเวลาที่ยาอยู่ในร่างกายและทำให้เกิดยอดความเข้มข้นรองในกราฟความเข้มข้น-เวลา โดยรวมแล้ว การกวาดล้างทางน้ำดีสะท้อนถึงการทำงานร่วมกันของการดูดซึมทางไซนูซอยด์และการขับออกทางท่อน้ำดี

Clinical relevance

การขับออกทางน้ำดีอธิบายว่าทำไมยาบางชนิดจึงถูกกำจัดออกทางอุจจาระเป็นหลักแทนที่จะเป็นปัสสาวะ ทำไมการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมหรือทางเภสัชวิทยาในตัวขนส่งสารที่ท่อน้ำดีจึงเปลี่ยนแปลงการกำจัดยา และทำไมการหมุนเวียนในวงจรตับและลำไส้จึงสามารถยืดระยะเวลาออกฤทธิ์ของยาได้ หัวข้อนี้สนับสนุนการตีความการศึกษาการกระจายยาและการศึกษาปฏิกิริยาระหว่างยา โดยอธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ตัวขนส่งสารออกที่ท่อน้ำดีที่รับผิดชอบการหลั่งทางน้ำดีได้รับการจัดหมวดหมู่ในการทบทวนฉันทามติจาก International Transporter Consortium ซึ่งยังกำหนดบทบาทของตัวขนส่งเหล่านี้ในการพัฒนายา การประสานงานของการดูดซึมในตับกับการขับออกที่ท่อน้ำดีมีการกล่าวถึงในการทบทวนตัวขนส่งสาร เช่น ของ Niemi และคณะ และการรวมกระบวนการเหล่านี้เข้ากับแนวคิดการกวาดล้างยาครอบคลุมอยู่ในตำราเภสัชจลนศาสตร์มาตรฐาน

History

การขับออกทางน้ำดีเป็นที่รู้จักทางสรีรวิทยามานานแล้ว แต่พื้นฐานทางโมเลกุลของมันได้รับการชี้แจงตั้งแต่ทศวรรษ 1990 เป็นต้นมา ด้วยการโคลนตัวขนส่ง ATP-binding cassette ที่ท่อน้ำดี เช่น P-glycoprotein, MRP2 และ BCRP การรวมระบบขับออกเหล่านี้เข้ากับตัวขนส่งสารดูดซึมในตับเข้าเป็นกรอบการทำงานของการกระจายยาในตับและทางเดินน้ำดีที่สอดคล้องกันเกิดขึ้นในทศวรรษ 2000 และสรุปไว้ในการทบทวนของ International Transporter Consortium

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

ยาชนิดใดบ้างที่ถูกขับออกทางน้ำดีเป็นหลักมากกว่าทางปัสสาวะ?

โมเลกุลที่มีขนาดใหญ่ขึ้น มีขั้วมากขึ้น และมีการจับคู่สาร มักจะเลือกการขับออกทางน้ำดี เนื่องจากตัวขนส่งสารออกที่ท่อน้ำดีที่หลั่งยาเข้าสู่น้ำดีสามารถจัดการกับสารตั้งต้นเหล่านี้ได้ดี ในขณะที่สารประกอบที่ละลายน้ำได้ขนาดเล็กมักจะถูกกำจัดออกทางไต

การหมุนเวียนในวงจรตับและลำไส้คืออะไร?

คือการหมุนเวียนของยาที่ถูกขับออกสู่น้ำดี ส่งไปยังลำไส้ และจากนั้นถูกดูดซึมกลับเข้าสู่กระแสเลือด ซึ่งสามารถยืดระยะเวลาที่ยาอยู่ในร่างกายและทำให้เกิดยอดความเข้มข้นรองได้