การเลือกเป้าหมายในการรักษาและพิษวิทยา

การเลือกเป้าหมายในการรักษา (therapeutic selectivity) คือความสามารถของยาในการออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายหรือเนื้อเยื่อที่ต้องการได้ดีกว่าส่วนอื่น ๆ ซึ่งเป็นตัวแยกแยะระหว่างผลประโยชน์กับความเป็นพิษ ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาที่ให้ผลตามต้องการกับขนาดยาที่ก่อให้เกิดอันตรายนั้นถูกแสดงด้วยดัชนีการรักษา (therapeutic index) และช่วงการรักษา (therapeutic window) ซึ่งเป็นการแสดงออกเชิงปริมาณของขอบเขตความปลอดภัยที่ยาให้ได้

Definition

การเลือกเป้าหมายในการรักษา (therapeutic selectivity) คือระดับที่ยาออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายหรือเนื้อเยื่อที่ต้องการเมื่อเทียบกับส่วนอื่น ๆ และดัชนีการรักษา (therapeutic index) คืออัตราส่วนเชิงปริมาณระหว่างขนาดยาที่ก่อให้เกิดความเป็นพิษกับขนาดยาที่ให้ผลการรักษาที่ต้องการ ซึ่งเป็นดัชนีบ่งชี้ขอบเขตความปลอดภัยของยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแนวคิดที่เชื่อมโยงกลไกการออกฤทธิ์ของยากับขอบเขตความปลอดภัย ได้แก่ การเลือกเป้าหมายและเนื้อเยื่อ, การออกฤทธิ์นอกเป้าหมาย (off-target activity), ดัชนีการรักษา (อัตราส่วนของขนาดยาที่เป็นพิษต่อขนาดยาที่มีประสิทธิภาพ) และช่วงการรักษา, ความเป็นพิษที่ขึ้นกับขนาดยาเทียบกับความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับกลไกการออกฤทธิ์, และกลยุทธ์ทางเคมีทางการแพทย์ที่ใช้เพื่อขยายช่องว่างระหว่างประสิทธิภาพและอันตราย เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและไม่ได้ให้คำแนะนำด้านความปลอดภัย การให้ยา หรือการรักษาสำหรับแต่ละบุคคล

Core questions

• อะไรที่ทำให้ยาเลือกเป้าหมายที่ต้องการได้ดีกว่าเป้าหมายนอกเป้าหมาย?
• ขอบเขตระหว่างประโยชน์และอันตรายถูกวัดปริมาณด้วยดัชนีการรักษาอย่างไร?
• ช่วงการรักษาคืออะไร และทำไมช่วงที่แคบจึงมีความสำคัญ?
• การจับนอกเป้าหมายก่อให้เกิดความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับขนาดยาได้อย่างไร?
• กลยุทธ์ทางเคมีใดบ้างที่ช่วยปรับปรุงการเลือกเป้าหมายและขยายขอบเขตความปลอดภัย?

Key concepts

• การเลือกเป้าหมายและเนื้อเยื่อ
• การออกฤทธิ์นอกเป้าหมาย
• ดัชนีการรักษา (TD50/ED50)
• ช่วงการรักษา
• ความเป็นพิษที่เป้าหมาย (อิงกลไก) เทียบกับความเป็นพิษนอกเป้าหมาย
• การเพิ่มประสิทธิภาพการเลือกเป้าหมายในเคมีทางการแพทย์
• ขอบเขตความปลอดภัย

Key theories

ดัชนีการรักษาและช่วงการรักษา

ขอบเขตความปลอดภัยของยาแสดงออกเป็นอัตราส่วนระหว่างขนาดยาที่เป็นพิษ (เช่น TD50) และขนาดยาที่มีประสิทธิภาพ (เช่น ED50); อัตราส่วนที่มากขึ้นและช่วงการรักษาที่กว้างขึ้นหมายถึงช่วงขนาดยาที่มีประสิทธิภาพและเป็นอันตรายถูกแยกออกจากกันอย่างชัดเจน

Mechanisms

การเลือกเป้าหมายเกิดขึ้นเมื่อยาจับกับเป้าหมายที่ต้องการด้วยความจำเพาะที่สูงกว่าเป้าหมายอื่น ๆ ที่มีโครงสร้างคล้ายกันมาก หรือเข้าถึงเนื้อเยื่อที่ต้องการได้ดีกว่า ความเป็นพิษอาจเกิดขึ้นที่เป้าหมาย (on-target) ซึ่งเป็นการออกฤทธิ์ที่เกินขนาดของกลไกยาในเนื้อเยื่อที่ไม่ต้องการหรือเมื่อได้รับยามากเกินไป หรือนอกเป้าหมาย (off-target) ซึ่งการจับกับโปรตีนที่ไม่ต้องการจะกระตุ้นให้เกิดผลเสีย ดัชนีการรักษาจะวัดขอบเขตความปลอดภัยที่เกิดขึ้นเป็นอัตราส่วนของขนาดยาที่เป็นพิษต่อขนาดยาที่มีประสิทธิภาพ และช่วงการรักษาคือช่วงความเข้มข้นที่ได้รับยาแล้วได้ประโยชน์โดยไม่มีอันตรายที่ยอมรับไม่ได้ หากช่วงแคบจะเหลือพื้นที่น้อยระหว่างสองสิ่งนี้ เนื่องจากยาโดยส่วนใหญ่จะออกฤทธิ์ผ่านกลุ่มเป้าหมายที่จำกัด เป้าหมายนอกเป้าหมายที่เกี่ยวข้องจึงเป็นแหล่งที่มาของผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ และนักเคมีทางการแพทย์จะปรับปรุงการเลือกเป้าหมายโดยใช้ประโยชน์จากความแตกต่างทางโครงสร้างระหว่างเป้าหมายและญาติของมัน Leeson และ Springthorpe แสดงให้เห็นว่าคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่ 'คล้ายยา' มีอิทธิพลต่อการจับกับเป้าหมายหลายชนิด (promiscuity) และดังนั้นจึงมีผลต่อการเลือกเป้าหมายและความปลอดภัยที่สามารถทำได้ในชุดสารเคมี

Clinical relevance

การเลือกเป้าหมายและดัชนีการรักษาเป็นกรอบที่อธิบายว่าทำไมยาบางชนิดจึงให้อภัยได้ในขณะที่บางชนิดต้องใช้ความระมัดระวัง และอธิบายในระดับกลไกว่าประโยชน์และอันตรายมีความสมดุลกันอย่างไรเมื่อมีการประเมินยา ข้อมูลนี้เป็นเชิงพรรณนาและให้ความรู้ ไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับเกณฑ์ความปลอดภัย การให้ยา หรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ดัชนีการรักษาและช่วงการรักษาเป็นแนวคิดมาตรฐานทางเภสัชวิทยาและกฎระเบียบที่อธิบายไว้ในเอกสารอ้างอิงหลัก การประเมินการเลือกเป้าหมายอาศัยการวิเคราะห์โปรไฟล์นอกเป้าหมายอย่างกว้างขวางและหลักการ 'ความคล้ายยา' ทางเคมีกายภาพที่กำหนดขึ้นในเคมีทางการแพทย์

History

แนวคิด 'กระสุนวิเศษ' ของ Paul Ehrlich ซึ่งเป็นสารที่โจมตีเชื้อโรคในขณะที่รักษาสิ่งมีชีวิตเจ้าบ้านไว้ เป็นรากฐานทางประวัติศาสตร์ของการเลือกเป้าหมายในการรักษา และดัชนีการรักษาได้ทำให้แนวคิดนี้เป็นทางการในรูปของอัตราส่วนที่วัดได้ เมื่อมีการจัดหมวดหมู่กลุ่มเป้าหมายระดับโมเลกุลและการวิเคราะห์โปรไฟล์นอกเป้าหมายขนาดใหญ่เป็นไปได้ การเลือกเป้าหมายก็เปลี่ยนจากความปรารถนาไปสู่เป้าหมายการออกแบบที่วัดผลได้ โดยมีกฎ 'ความคล้ายยา' ทางเคมีกายภาพเป็นแนวทางในการแลกเปลี่ยนระหว่างความแรง การเลือกเป้าหมาย และความปลอดภัย

Debates

การเลือกเป้าหมายที่สูงมากเป็นสิ่งที่พึงปรารถนาเสมอไปหรือไม่?

การเลือกเป้าหมายสูงสุดช่วยลดความเป็นพิษนอกเป้าหมาย แต่สำหรับบางโรค ยาที่ออกฤทธิ์ต่อหลายเป้าหมาย ('polypharmacology') อาจมีประสิทธิภาพมากกว่า การเลือกเป้าหมายมากน้อยเพียงใดจึงเป็นการตัดสินใจออกแบบที่ขึ้นอยู่กับบริบทมากกว่ากฎสากล

Key figures

• Paul Ehrlich
• Paul Leeson
• John Overington
• Andrew Hopkins

Seminal works

• leeson-2007
• overington-2006
• neubig-2003

Frequently asked questions

ดัชนีการรักษาคืออะไร?

ดัชนีการรักษาคืออัตราส่วนระหว่างขนาดยาที่ก่อให้เกิดความเป็นพิษกับขนาดยาที่ให้ผลการรักษาที่ต้องการ ดัชนีที่สูงขึ้นบ่งชี้ถึงขอบเขตความปลอดภัยที่กว้างขึ้นระหว่างช่วงขนาดยาที่มีประสิทธิภาพและเป็นอันตราย

ความแตกต่างระหว่างความเป็นพิษที่เป้าหมายและนอกเป้าหมายคืออะไร?

ความเป็นพิษที่เป้าหมาย (อิงกลไก) เกิดจากการออกฤทธิ์ตามที่ตั้งใจของยาที่เกิดขึ้นในตำแหน่งหรือเวลาที่ไม่ต้องการ ในขณะที่ความเป็นพิษนอกเป้าหมายเกิดจากการที่ยาจับกับโปรตีนที่ไม่ต้องการ การปรับปรุงการเลือกเป้าหมายส่วนใหญ่จะช่วยลดความเป็นพิษนอกเป้าหมาย