ปฏิกิริยาและการจับกันระหว่างยา-ตัวรับ

ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ คือการจับกันแบบผันกลับได้ (หรือบางครั้งเป็นแบบโควาเลนต์) ของโมเลกุลยาเข้ากับตัวรับโมเลกุลขนาดใหญ่ที่จำเพาะ ซึ่งเป็นเหตุการณ์ที่เริ่มต้นการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา เคมีของการจับกันนี้ ไม่ว่าจะเป็นความสัมพันธ์ทางเคมี (affinity) ความเข้ากันได้ของโมเลกุล และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เกิดขึ้น จะเป็นตัวกำหนดว่ายาจะออกฤทธิ์เป็นสารกระตุ้น (agonist) สารยับยั้ง (antagonist) หรือสารปรับเปลี่ยน (modulator) และมีความแรงเท่าใด

Definition

ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ คือการจับกันของยา (ลิแกนด์) กับตัวรับโมเลกุลขนาดใหญ่ที่จำเพาะ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะด้วยความสัมพันธ์ทางเคมี (ค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล, Kd) และประสิทธิภาพภายใน (intrinsic efficacy) ซึ่งร่วมกันกำหนดการตอบสนองทางเภสัชวิทยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานทางเคมีฟิสิกส์ของการจับกันของยากับตัวรับ: ความสัมพันธ์ทางเคมีและค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล (equilibrium dissociation constant) คำอธิบายการจับกันตามกฎมวลสาร (occupancy) ความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์ทางเคมีและประสิทธิภาพ ชนิดของลิแกนด์ (สารกระตุ้น, สารยับยั้ง, สารกระตุ้นบางส่วน และสารกระตุ้นผกผัน) และพารามิเตอร์การจับกันที่ใช้ในการวัดปริมาณปฏิกิริยาเหล่านี้ เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและไม่ได้กล่าวถึงการให้ยาหรือการเลือกการรักษา

Core questions

• ยาจับกับตัวรับแน่นแค่ไหน และวัดความสัมพันธ์ทางเคมีนั้นได้อย่างไร?
• ความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์ทางเคมีและประสิทธิภาพคืออะไร?
• กฎมวลสารอธิบายการเข้าครอบครองตัวรับอย่างไร?
• ความสัมพันธ์ระหว่างลิแกนด์-ตัวรับมีกี่ประเภท (สารกระตุ้น, สารยับยั้ง, บางส่วน, ผกผัน)?
• การจับกันแบบแข่งขันและไม่แข่งขันแตกต่างกันอย่างไรต่อผลการตอบสนอง?

Key concepts

• ความสัมพันธ์ทางเคมีและค่าคงที่การแตกตัว (Kd)
• กฎมวลสารและการเข้าครอบครองตัวรับ
• ประสิทธิภาพและกิจกรรมภายใน
• สารกระตุ้น, สารยับยั้ง, สารกระตุ้นบางส่วน, สารกระตุ้นผกผัน
• การจับกันแบบแข่งขันเทียบกับไม่แข่งขัน
• ตำแหน่งอัลโลสเตอริกเทียบกับออร์โธสเตอริก
• การจับกันของเรดิโอลิแกนด์และการประมาณค่า Kd/Bmax

Key theories

ทฤษฎีการเข้าครอบครองของการออกฤทธิ์ของยา

การตอบสนองเกี่ยวข้องกับสัดส่วนของตัวรับที่ยาเข้าครอบครอง ซึ่งอธิบายโดยสมดุลมวลสารระหว่างยาอิสระ ตัวรับอิสระ และสารเชิงซ้อนยา-ตัวรับ; สิ่งนี้ให้ค่าความสัมพันธ์ทางเคมี (Kd) เป็นพารามิเตอร์พื้นฐานของการจับกัน

แบบจำลองการทำงาน (ความสัมพันธ์ทางเคมีเทียบกับประสิทธิภาพ)

Black และ Leff ได้กำหนดการแยกความสัมพันธ์ทางเคมีในการจับกันของลิแกนด์ออกจากประสิทธิภาพ ซึ่งเป็นความสามารถในการสร้างการตอบสนองเมื่อจับกันแล้ว เพื่อให้ยาที่ความสัมพันธ์ทางเคมีเท่ากันสามารถมีผลสูงสุดที่แตกต่างกันได้ ซึ่งอธิบายการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นบางส่วนในเชิงปริมาณ

Mechanisms

การจับกันเกิดจากปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุลที่เข้ากันได้ เช่น พันธะไฮโดรเจน การสัมผัสแบบไอออนิกและแบบไม่ชอบน้ำ และความเข้ากันได้ของรูปร่าง ระหว่างยากับตำแหน่งที่กำหนดบนตัวรับ ภายใต้กฎมวลสาร ยาอิสระและตัวรับอิสระจะรวมตัวกันเป็นสารเชิงซ้อนยา-ตัวรับ และค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล (Kd) จะวัดความสัมพันธ์ทางเคมีของปฏิกิริยา การเข้าครอบครองตัวรับเป็นสิ่งจำเป็นแต่ไม่เพียงพอต่อการเกิดผล: ประสิทธิภาพภายในของยาเป็นตัวกำหนดว่าระดับการเข้าครอบครองที่กำหนดจะก่อให้เกิดการตอบสนองมากน้อยเพียงใด ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมแบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff จึงแยกความสัมพันธ์ทางเคมีออกจากประสิทธิภาพ สารกระตุ้นจะจับและกระตุ้น; สารยับยั้งจะจับโดยไม่กระตุ้นและขัดขวางการเข้าถึงของสารกระตุ้น (แบบแข่งขัน) หรือเปลี่ยนแปลงตัวรับแบบไม่แข่งขัน; สารกระตุ้นบางส่วนจะก่อให้เกิดผลสูงสุดย่อย; สารกระตุ้นผกผันจะลดกิจกรรมพื้นฐาน ลิแกนด์อัลโลสเตอริกจะจับกับตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งภายใน (orthosteric) และปรับการตอบสนอง ซึ่งเป็นกลไกสำคัญในเภสัชวิทยาตัวรับสมัยใหม่

Clinical relevance

ความสัมพันธ์ทางเคมีในการจับกันและประสิทธิภาพอธิบายว่าทำไมยาที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับเดียวกันจึงมีความแรงแตกต่างกัน และแตกต่างกันในการกระตุ้นหรือยับยั้งตัวรับ และเป็นพื้นฐานว่าโมเลกุลที่คาดว่าจะนำมาใช้ได้รับการจำแนกลักษณะและปรับปรุงให้เหมาะสมในเคมีทางการแพทย์อย่างไร เนื้อหาในที่นี้เป็นเชิงกลไกและให้ความรู้ และไม่ถือเป็นคำแนะนำในการสั่งยาหรือการให้ยา

Evidence & guidelines

คำศัพท์เชิงปริมาณเกี่ยวกับการจับกัน (ความสัมพันธ์ทางเคมี, Kd, ประสิทธิภาพ, คำจำกัดความของสารกระตุ้นและสารยับยั้ง) เป็นไปตามระบบการตั้งชื่อมาตรฐานของ IUPHAR; ความสัมพันธ์ของ Cheng-Prusoff เป็นวิธีการทั่วไปในการแปลงค่า IC50 ที่ยับยั้งไปเป็นค่าคงที่ความสัมพันธ์ทางเคมีในการจับกันแบบแข่งขัน

History

แนวคิดเรื่องตัวรับมีต้นกำเนิดมาจาก Langley และ Ehrlich และ A. J. Clark ได้นำกฎมวลสารมาใช้ในการวัดปริมาณการออกฤทธิ์ของยาในช่วงทศวรรษ 1920-1930 Stephenson ได้นำเสนอแนวคิดเรื่องประสิทธิภาพในปี 1956 เพื่ออธิบายการออกฤทธิ์แบบกระตุ้นบางส่วน และแบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff ในปี 1983 ได้รวมความสัมพันธ์ทางเคมีและประสิทธิภาพเข้าไว้ในกรอบเชิงปริมาณเดียวที่ยังคงเป็นมาตรฐาน

Debates

การเข้าครอบครองตัวรับสามารถทำนายผลของยาได้หรือไม่?

ทฤษฎีการเข้าครอบครองแบบคลาสสิกเชื่อมโยงการตอบสนองกับสัดส่วนของตัวรับที่จับกัน แต่ความจำเป็นในการอ้างถึงประสิทธิภาพและ 'ตัวรับสำรอง' แสดงให้เห็นว่าการเข้าครอบครองเพียงอย่างเดียวเป็นตัวทำนายที่ไม่สมบูรณ์; แบบจำลองการทำงานช่วยประสานการจับกันกับความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้น-ผลที่สังเกตได้

Key figures

• James Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• Robert Stephenson

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์ทางเคมีและประสิทธิภาพคืออะไร?

ความสัมพันธ์ทางเคมีอธิบายว่ายาจับกับตัวรับแน่นแค่ไหน (วัดโดยค่าคงที่การแตกตัว Kd) ในขณะที่ประสิทธิภาพอธิบายว่ายาผลิตการตอบสนองได้อย่างมีประสิทธิภาพเพียงใดเมื่อจับกันแล้ว ยาสองชนิดสามารถมีความสัมพันธ์ทางเคมีเดียวกันแต่มีประสิทธิภาพต่างกันได้ เช่นเดียวกับสารกระตุ้นบางส่วนเทียบกับสารกระตุ้นเต็มรูปแบบ

สารยับยั้งแบบแข่งขันคืออะไร?

สารยับยั้งแบบแข่งขันจะจับกับตำแหน่งเดียวกันกับสารกระตุ้นโดยไม่กระตุ้นตัวรับ ดังนั้นจึงสามารถเอาชนะได้โดยการเพิ่มความเข้มข้นของสารกระตุ้น ซึ่งจะเลื่อนเส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนองของสารกระตุ้นไปทางขวา