ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองอธิบายว่าขนาดของผลกระทบของยาเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรตามขนาดยาที่ให้หรือความเข้มข้นที่ได้รับ เมื่อพล็อตบนแกนขนาดยาแบบลอการิทึม โดยทั่วไปจะเกิดเป็นเส้นโค้งรูปตัว S ซึ่งสามารถอ่านคุณสมบัติที่สำคัญสองประการของยาได้โดยตรง ได้แก่ ความแรง (ขนาดยาที่ทำให้เกิดผลที่กำหนด) และประสิทธิภาพ (ผลสูงสุดที่สามารถทำได้)

Definition

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองคือความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างขนาดยา (หรือความเข้มข้นของยา ณ ตำแหน่งออกฤทธิ์) กับขนาดของผลทางชีวภาพที่เกิดขึ้น โดยทั่วไปสรุปได้ด้วยเส้นโค้งขนาดยา-การตอบสนองแบบลอการิทึมรูปตัว S ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือความแรงและประสิทธิภาพ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการหาปริมาณการออกฤทธิ์ของยาผ่านเส้นโค้งขนาดยา-การตอบสนอง และความเข้มข้น-การตอบสนอง: ความแตกต่างระหว่างการตอบสนองแบบต่อเนื่อง (graded) และแบบไม่ต่อเนื่อง (quantal), ความแรง (EC50) เทียบกับประสิทธิภาพ (Emax), ความชันและบทบาทของสัมประสิทธิ์ฮิลล์ (Hill coefficient) และวิธีที่สารกระตุ้น (agonists), สารกระตุ้นบางส่วน (partial agonists) และสารต้าน (antagonists) เปลี่ยนแปลงเส้นโค้งเหล่านี้ เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและไม่มีคำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• ผลกระทบของยาเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรตามขนาดยาหรือความเข้มข้น?
• ความแตกต่างระหว่างความแรง (EC50) และประสิทธิภาพ (Emax) คืออะไร?
• เส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองแบบต่อเนื่องและแบบไม่ต่อเนื่องแตกต่างกันอย่างไร?
• สารต้านแบบแข่งขันและไม่แข่งขันเปลี่ยนแปลงเส้นโค้งอย่างไร?
• สัมประสิทธิ์ฮิลล์บอกอะไรเราเกี่ยวกับความชันของการตอบสนอง?

Key concepts

• ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองแบบต่อเนื่องเทียบกับแบบไม่ต่อเนื่อง
• ความแรงและ EC50
• ประสิทธิภาพและ Emax
• เส้นโค้งขนาดยา-การตอบสนองแบบลอการิทึม (รูปตัว S)
• สัมประสิทธิ์ฮิลล์และความชัน
• การต้านแบบแข่งขัน (การเลื่อนขนาน) เทียบกับการต้านแบบไม่แข่งขัน
• ดัชนีการรักษา (ED50 เทียบกับ TD50)

Key theories

แบบจำลองความเข้มข้น-การตอบสนองแบบรูปตัว S (Hill/Emax)

การตอบสนองเพิ่มขึ้นตามลอการิทึมของความเข้มข้นตามเส้นโค้งรูปตัว S ที่กำหนดโดย Emax และ EC50 (และความชันของ Hill) ซึ่งเป็นวิธีมาตรฐานในการแสดงความแรงและประสิทธิภาพ และเพื่อเปรียบเทียบยาเชิงปริมาณ

แบบจำลองการทำงานของการกระตุ้น

กรอบแนวคิดของ Black และ Leff เชื่อมโยงเส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนองที่สังเกตได้เข้ากับความสัมพันธ์ภายในและประสิทธิภาพของยา โดยอธิบายว่าการกระตุ้นบางส่วน, ตัวรับสำรอง (spare receptors) และการขยายผลของระบบ (system gain) กำหนดตำแหน่งและค่าสูงสุดของเส้นโค้งได้อย่างไร

Mechanisms

เมื่อขนาดยาหรือความเข้มข้นเพิ่มขึ้น สัดส่วนของเป้าหมายที่ถูกจับจะเพิ่มขึ้น และผลกระทบจะเพิ่มขึ้นจนถึงจุดคงที่ ทำให้เกิดเส้นโค้งรูปตัว S เมื่อพล็อตผลกระทบเทียบกับลอการิทึมของความเข้มข้น ความเข้มข้นที่ให้ผลครึ่งหนึ่งของผลสูงสุด (EC50) บ่งชี้ถึงความแรง และจุดคงที่ (Emax) บ่งชี้ถึงประสิทธิภาพ; สัมประสิทธิ์ฮิลล์อธิบายว่าผลกระทบเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วเพียงใดใกล้ EC50 เส้นโค้งแบบต่อเนื่องอธิบายผลกระทบที่ต่อเนื่องในระบบเดียว ในขณะที่เส้นโค้งแบบไม่ต่อเนื่องอธิบายสัดส่วนของประชากรที่ถึงจุดสิ้นสุดแบบทั้งหมดหรือไม่มีเลยที่กำหนดไว้ และให้มาตรการประชากร เช่น ED50 สารต้านจะปรับเปลี่ยนเส้นโค้งในลักษณะที่บ่งชี้: สารต้านแบบแข่งขันจะเลื่อนเส้นโค้งของสารกระตุ้นไปทางขวาในแนวขนานโดยไม่ลด Emax ในขณะที่สารต้านแบบไม่แข่งขันจะลด Emax แบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff เชื่อมโยงคุณสมบัติที่สังเกตได้เหล่านี้เข้ากับความสัมพันธ์ภายในและประสิทธิภาพของยา

Clinical relevance

การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองเป็นวิธีที่ใช้กำหนดและเปรียบเทียบความแรงและประสิทธิภาพ และการแยกช่วงขนาดยาที่มีประสิทธิภาพและช่วงขนาดยาที่เป็นพิษเป็นพื้นฐานของแนวคิดดัชนีการรักษา เนื้อหาในที่นี้อธิบายวิธีการหาปริมาณการออกฤทธิ์ของยาโดยทั่วไป และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาเฉพาะบุคคลหรือการตัดสินใจในการรักษา

Evidence & guidelines

คำศัพท์เกี่ยวกับความแรงและประสิทธิภาพ (EC50, Emax, ผลกระทบของสารกระตุ้นและสารต้านต่อเส้นโค้ง) เป็นไปตามหลักปฏิบัติทางเภสัชวิทยาเชิงปริมาณของ IUPHAR; การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาแบบผสมผสานเป็นไปตามวิธีการค่ามัธยฐานและไอโซโบโลแกรมที่กำหนดไว้

History

สมการของ A. V. Hill ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 สำหรับการจับลิแกนด์ได้ให้รูปแบบทางคณิตศาสตร์แก่ความสัมพันธ์ความเข้มข้น-การตอบสนองแบบรูปตัว S และ A. J. Clark ได้ประยุกต์การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองอย่างเป็นระบบกับการออกฤทธิ์ของยาในช่วงทศวรรษ 1920-1930 แบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff (1983) และรายงานการตั้งชื่อของ IUPHAR ที่ตามมาได้กำหนดมาตรฐานวิธีการกำหนดและรายงานความแรงและประสิทธิภาพ ทำให้เส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองเป็นภาษาทั่วไปของเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ

Debates

ความแรงหรือประสิทธิภาพเป็นคุณสมบัติที่สำคัญกว่าของยา?

ความแรง (EC50) สะท้อนถึงความเข้มข้นที่จำเป็นสำหรับผลกระทบและมักจะปรับปรุงได้ด้วยเคมี ในขณะที่ประสิทธิภาพ (Emax) กำหนดขีดจำกัดสูงสุดของการตอบสนองที่ทำได้ สิ่งใดสำคัญกว่าขึ้นอยู่กับเป้าหมายการรักษา และการสับสนระหว่างสองสิ่งนี้เป็นข้อผิดพลาดในการตีความที่พบบ่อย

Key figures

• Archibald Vivian Clark
• James Black
• Paul Leff
• Archibald Hill

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• chou-2006

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างความแรงและประสิทธิภาพคืออะไร?

ความแรงคือความเข้มข้นหรือขนาดยาที่จำเป็นในการทำให้เกิดผลกระทบที่กำหนด (EC50 ที่ต่ำกว่าหมายถึงความแรงมากกว่า) ในขณะที่ประสิทธิภาพคือผลกระทบสูงสุดที่ยาจะสามารถผลิตได้ (Emax) ยาอาจมีความแรงสูงแต่มีประสิทธิภาพต่ำ เช่นเดียวกับสารกระตุ้นบางส่วน

ทำไมแกนขนาดยาจึงมักเป็นแบบลอการิทึม?

ผลกระทบของยาครอบคลุมช่วงความเข้มข้นที่กว้าง และการพล็อตเทียบกับลอการิทึมของขนาดยาจะเปลี่ยนความสัมพันธ์ให้เป็นรูปตัว S ที่เกือบสมมาตร ทำให้ EC50 และความชันอ่านและเปรียบเทียบได้ง่ายระหว่างยาต่างๆ