ผลกระทบนอกเป้าหมายและโพลีฟาร์มาโคโลจี

ยาเพียงไม่กี่ชนิดเท่านั้นที่จับกับเป้าหมายที่ตั้งใจไว้เพียงอย่างเดียว ผลกระทบนอกเป้าหมายคือผลทางเภสัชวิทยาที่เกิดจากการที่ยาทำปฏิกิริยากับโปรตีนอื่น ๆ ซึ่งอาจเป็นข้อเสีย — เป็นแหล่งที่มาของความเป็นพิษ — หรือเมื่อนำมาใช้โดยเจตนา ก็อาจเป็นประโยชน์ได้ โพลีฟาร์มาโคโลจีคือการศึกษาและการออกแบบโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายหลายชนิดพร้อมกันโดยเจตนา ซึ่งเป็นการปรับกรอบการออกฤทธิ์ของยาจากการจับกันแบบแม่กุญแจกับลูกกุญแจที่แยกส่วนกัน ไปสู่เครือข่ายปฏิสัมพันธ์ที่เชื่อมโยงกัน

Definition

ผลกระทบนอกเป้าหมายคือการออกฤทธิ์ของยาที่เกิดจากการจับกับเป้าหมายโมเลกุลอื่นที่ไม่ใช่เป้าหมายที่ตั้งใจไว้ โพลีฟาร์มาโคโลจีคือคุณสมบัติ — หรือกลยุทธ์การออกแบบ — ที่ยาชนิดเดียวออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายหลายชนิดโดยเจตนาหรือไม่ตั้งใจ เพื่อให้เกิดผลโดยรวม

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงที่มาของการจับนอกเป้าหมาย วิธีการทำแผนที่และการทำนายความแตกต่างระหว่างข้อเสียและโอกาส และกลยุทธ์โดยเจตนาของโพลีฟาร์มาโคโลจี รวมถึงเภสัชวิทยาเครือข่ายและการปรับเปลี่ยนการใช้ยา เป็นข้อมูลอ้างอิงและข้อมูลเพื่อการศึกษา ไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยาหรือการรักษา

Core questions

• เหตุใดยาโดยส่วนใหญ่จึงจับกับเป้าหมายมากกว่าหนึ่งชนิด?
• จะตรวจจับ ทำแผนที่ และทำนายปฏิสัมพันธ์นอกเป้าหมายได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่การออกฤทธิ์นอกเป้าหมายกลายเป็นความเสี่ยงด้านความปลอดภัย และเมื่อใดที่กลายเป็นโอกาส?
• เภสัชวิทยาเครือข่ายคืออะไร และแตกต่างจากแบบจำลองยาหนึ่งชนิดต่อหนึ่งเป้าหมายอย่างไร?
• การออกฤทธิ์นอกเป้าหมายช่วยให้เกิดการปรับเปลี่ยนการใช้ยาได้อย่างไร?

Key concepts

• การจับนอกเป้าหมาย
• ความหลากหลายของเป้าหมาย
• พื้นที่ทางเภสัชวิทยา
• เภสัชวิทยาเครือข่าย
• ยาหลายเป้าหมาย (หลายลิแกนด์)
• การทำนายเป้าหมายผลข้างเคียง
• การปรับเปลี่ยน/การนำยามาใช้ใหม่

Mechanisms

การจับนอกเป้าหมายเกิดขึ้นได้เนื่องจากตำแหน่งการจับบนโปรตีนที่ไม่เกี่ยวข้องกันอาจมีรูปร่างและคุณสมบัติทางเคมีที่คล้ายคลึงกันมากพอที่จะรองรับโมเลกุลเดียวกันได้ ดังนั้นการออกฤทธิ์ของยาจึงกระจายไปทั่วบริเวณของ 'พื้นที่ทางเภสัชวิทยา' แทนที่จะจำกัดอยู่เพียงเป้าหมายเดียว (Paolini et al., 2006) วิธีการทางคอมพิวเตอร์และชีวเคมีสามารถทำนายได้ว่ายาชนิดใดมีแนวโน้มที่จะจับกับเป้าหมายรองใดบ้าง และการทดสอบขนาดใหญ่ได้ยืนยันว่าปฏิสัมพันธ์นอกเป้าหมายที่ทำนายไว้มักจะสอดคล้องกับผลข้างเคียงที่สังเกตได้ (Lounkine et al., 2012) มุมมองของเภสัชวิทยาเครือข่ายถือว่ายาและเป้าหมายเป็นระบบที่เชื่อมโยงกัน ซึ่งการรบกวนจะแพร่กระจายไปทั่วเครือข่าย ซึ่งทั้งอธิบายความเป็นพิษนอกเป้าหมายและกระตุ้นการออกแบบสารที่ออกฤทธิ์หลายเป้าหมายโดยเจตนา (Hopkins, 2008) ความหลากหลายในการจับแบบเดียวกันนี้เป็นพื้นฐานของการปรับเปลี่ยนการใช้ยา ซึ่งกิจกรรมรองของยาที่มีอยู่แล้วได้รับการพัฒนาให้เป็นข้อบ่งใช้ใหม่ (Ashburn & Thor, 2004)

Clinical relevance

การออกฤทธิ์นอกเป้าหมายเป็นส่วนหนึ่งของการทำความเข้าใจผลที่ไม่คาดคิดของยา — ทั้งผลเสียและผลดี — และแนวคิดโพลีฟาร์มาโคโลจีและการปรับเปลี่ยนการใช้ยาเป็นข้อมูลที่ช่วยให้วรรณกรรมทางเภสัชวิทยาในวงกว้างให้เหตุผลเกี่ยวกับการออกฤทธิ์ของยา ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลเชิงพรรณนาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ขนาดของปฏิสัมพันธ์ระหว่างยากับเป้าหมายได้รับการวัดปริมาณโดยการสำรวจจำนวนเป้าหมาย (Overington et al., 2006) และโดยการทำแผนที่พื้นที่ทางเภสัชวิทยาด้วยเคมีจีโนมิกส์ (Paolini et al., 2006) ในขณะที่การศึกษาการทำนายและทดสอบอย่างเป็นระบบ (Lounkine et al., 2012) ให้หลักฐานเชิงทดลองว่าการทำนายผลนอกเป้าหมายสอดคล้องกับผลข้างเคียงที่แท้จริง สิ่งเหล่านี้เป็นการสังเคราะห์งานวิจัยเชิงพรรณนาและการศึกษาเบื้องต้นมากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

อุดมคติของยาหนึ่งชนิดต่อหนึ่งเป้าหมายมีอิทธิพลอย่างมากต่อการค้นพบยาในศตวรรษที่ 20 แต่หลักฐานที่สะสมของการจับแบบหลากหลายเป้าหมาย ควบคู่ไปกับความสามารถในยุคจีโนมิกส์ในการประเมินสารประกอบกับเป้าหมายหลายชนิด ได้เปลี่ยนมุมมอง การทำแผนที่ 'พื้นที่ทางเภสัชวิทยา' (Paolini et al., 2006) และการกำหนดเภสัชวิทยาเครือข่าย (Hopkins, 2008) ได้เปลี่ยนการออกฤทธิ์นอกเป้าหมายจากความผิดปกติให้กลายเป็นคุณสมบัติโดยธรรมชาติของการออกฤทธิ์ของยา และการตระหนักว่ากิจกรรมรองสามารถพัฒนาเป็นข้อบ่งใช้ใหม่ได้ ทำให้การปรับเปลี่ยนการใช้ยา (Ashburn & Thor, 2004) กลายเป็นกลยุทธ์ที่แตกต่างออกไป

Debates

โพลีฟาร์มาโคโลจีเป็นปัญหาที่ต้องลดให้น้อยที่สุด หรือเป็นกลยุทธ์ที่ต้องนำมาใช้ประโยชน์?

การออกฤทธิ์นอกเป้าหมายเป็นสาเหตุหลักของความเป็นพิษ ซึ่งสนับสนุนให้ใช้ยาที่สะอาดและมีความจำเพาะเจาะจงมากขึ้น แต่สำหรับโรคที่ซับซ้อน การออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายหลายชนิดอาจมีประสิทธิภาพดีกว่าสารที่ออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายเดียว ดังนั้นการจะยับยั้งหรือออกแบบให้มีการออกฤทธิ์หลายเป้าหมายจึงขึ้นอยู่กับบริบทของการรักษา

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

ผลกระทบนอกเป้าหมายเหมือนกับผลข้างเคียงหรือไม่?

ทั้งสองมีความทับซ้อนกันแต่ไม่เหมือนกัน: ผลกระทบนอกเป้าหมายถูกกำหนดโดยสาเหตุระดับโมเลกุล (การจับกับโปรตีนอื่นที่ไม่ใช่เป้าหมายที่ตั้งใจไว้) ในขณะที่ผลข้างเคียงคือผลทางคลินิกที่ไม่พึงประสงค์ใดๆ ซึ่งอาจเกิดจากการจับนอกเป้าหมายหรือจากการออกฤทธิ์ที่เป้าหมายเอง

โมเลกุลเดียวกันที่ใช้รักษาโรคหนึ่งสามารถนำไปใช้รักษาโรคอื่นได้อย่างไร?

เนื่องจากยาโดยส่วนใหญ่จับกับเป้าหมายหลายชนิด ปฏิสัมพันธ์รองที่ไม่เกี่ยวข้องหรือไม่พึงประสงค์ในข้อบ่งใช้เดิม อาจมีประโยชน์ในการรักษาสำหรับภาวะอื่น ซึ่งเป็นพื้นฐานของการปรับเปลี่ยนการใช้ยา