ผลกระทบนอกเป้าหมายและเภสัชวิทยาหลายเป้าหมาย

โมเลกุลยาเพียงไม่กี่ชนิดเท่านั้นที่จับกับเป้าหมายที่ตั้งใจไว้ ผลกระทบนอกเป้าหมายคือปฏิกิริยาของสารประกอบกับโปรตีนอื่นนอกเหนือจากที่ออกแบบมาให้จับ และเภสัชวิทยาหลายเป้าหมายคือการตระหนักว่าโมเลกุลเดียวสามารถออกฤทธิ์ได้อย่างมีนัยสำคัญกับเป้าหมายหลายชนิดพร้อมกัน ความหลากหลายนี้อาจเป็นข้อเสีย — เป็นสาเหตุของผลข้างเคียงและความเป็นพิษ — หรือเมื่อตั้งใจ จะเป็นกลยุทธ์การรักษาที่การจับกับเป้าหมายหลายชนิดทำให้เกิดผลดีกว่าการจับกับเป้าหมายเดียว

Definition

ผลกระทบนอกเป้าหมายคือปฏิกิริยาของยากับโปรตีนอื่นนอกเหนือจากเป้าหมายที่ตั้งใจไว้ เภสัชวิทยาหลายเป้าหมายคือคุณสมบัติของโมเลกุลที่ออกฤทธิ์กับเป้าหมายหลายชนิด ซึ่งถือได้ว่าเป็นข้อเสียที่ไม่พึงประสงค์ที่ต้องลดให้เหลือน้อยที่สุด หรือเป็นกลยุทธ์การออกแบบหลายเป้าหมายโดยเจตนา

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงกิจกรรมนอกเป้าหมายคืออะไร ทำไมโมเลกุลจึงมีความหลากหลาย ตรวจจับและอธิบายปฏิกิริยาที่ไม่ตั้งใจได้อย่างไร และมุมมองคู่ของเภสัชวิทยาหลายเป้าหมายทั้งในฐานะความเสี่ยงและโอกาสในการออกแบบ เป็นเภสัชวิทยาและเคมีทางการแพทย์เชิงการศึกษาอ้างอิง โดยไม่มีคำแนะนำการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• สารประกอบจับกับเป้าหมายที่ไม่ตั้งใจใดบ้าง และมีผลกระทบอย่างไร?
• การออกฤทธิ์กับเป้าหมายหลายชนิดเป็นข้อเสียหรือข้อดีเมื่อใด?
• ตรวจจับและทำนายปฏิกิริยานอกเป้าหมายได้อย่างไร?

Key concepts

• กิจกรรมในเป้าหมายเทียบกับกิจกรรมนอกเป้าหมาย
• การเลือกจับและความหลากหลายของเป้าหมาย
• เภสัชวิทยาหลายเป้าหมาย (ที่ตั้งใจและไม่ตั้งใจ)
• เภสัชวิทยาเครือข่าย
• การอนุมานเป้าหมายโดยอิงจากผลข้างเคียง
• การประเมินการเลือกจับ / การคัดกรองแผงเป้าหมาย
• ช่วงการรักษา

Mechanisms

รูปร่างและคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของสารประกอบทำให้สามารถจับกับตำแหน่งจับบนโปรตีนได้มากกว่าหนึ่งชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มเป้าหมายที่มีลักษณะโครงสร้างร่วมกัน นี่คือเหตุผลที่การเลือกจับไม่ค่อยเป็นไปอย่างสมบูรณ์ การจับกับโปรตีนบางชนิดโดยไม่ตั้งใจอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ ดังนั้นการประเมินสารที่กำลังพัฒนาในแผงเป้าหมายต่างๆ จึงถูกนำมาใช้เพื่อระบุข้อเสียตั้งแต่เนิ่นๆ ปรากฏการณ์เดียวกันนี้สามารถนำมาใช้ให้เกิดประโยชน์ได้: ในเภสัชวิทยาเครือข่าย การปรับเปลี่ยนโหนดหลายโหนดของเครือข่ายชีวภาพด้วยโมเลกุลเดียวอาจทำให้เกิดผลที่แข็งแกร่งกว่าการยับยั้งเป้าหมายเดียวอย่างเต็มที่ ซึ่งเป็นเหตุผลหนึ่งสำหรับเภสัชวิทยาหลายเป้าหมายโดยเจตนา ความสัมพันธ์นอกเป้าหมายยังสามารถอนุมานได้ทางอ้อม — ตัวอย่างเช่น ยาที่มีรูปแบบผลข้างเคียงที่คล้ายกันอาจมีเป้าหมายที่ไม่คาดคิดร่วมกัน ซึ่งเป็นตรรกะที่ใช้ในการระบุเป้าหมายนอกเป้าหมายจากการสังเกตทางคลินิก

Clinical relevance

กิจกรรมนอกเป้าหมายช่วยอธิบายว่าทำไมยาจึงก่อให้เกิดผลนอกเหนือจากการออกฤทธิ์หลัก รวมถึงผลข้างเคียงบางประการ และทำไมการเลือกจับจึงเป็นข้อกังวลหลักในการออกแบบ เภสัชวิทยาหลายเป้าหมายยังเป็นกรอบที่อธิบายว่าทำไมสารบางชนิดจึงออกฤทธิ์ผ่านเป้าหมายหลายชนิด หัวข้อนี้สนับสนุนความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกและการประเมินความปลอดภัย เป็นการอธิบายและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

นี่เป็นหัวข้อเภสัชวิทยาและวิทยาศาสตร์การค้นพบยามากกว่าหัวข้อทางคลินิกที่อยู่ภายใต้แนวทางปฏิบัติ โดยอ้างอิงจากกรอบเภสัชวิทยาเครือข่ายของ Hopkins (2008), แนวทางการอนุมานเป้าหมายโดยใช้ความคล้ายคลึงของผลข้างเคียงของ Campillos et al. (2008), การวิเคราะห์ภูมิทัศน์เป้าหมายของ Overington et al. (2006) และบริบทของคุณสมบัติและการเลือกจับของ Leeson & Springthorpe (2007)

History

การค้นพบยาในยุคแรกมีเป้าหมายที่โมเลกุลเดียวออกฤทธิ์กับเป้าหมายเดียว แต่หลักฐานที่สะสมของการจับแบบหลากหลายและการออกฤทธิ์หลายเป้าหมายได้ปรับเปลี่ยนมุมมองนั้น ภายในปลายทศวรรษ 2000 เภสัชวิทยาเครือข่ายได้กำหนดเภสัชวิทยาหลายเป้าหมายเป็นกลยุทธ์ที่ตั้งใจ และวิธีการคำนวณและวิธีการที่อิงตามผลข้างเคียงทำให้ปฏิกิริยานอกเป้าหมายสามารถตรวจจับได้อย่างเป็นระบบ แทนที่จะเป็นเพียงการค้นพบโดยบังเอิญ

Debates

การเลือกจับเป็นเป้าหมายเสมอไปหรือไม่?

อุดมคติแบบดั้งเดิมของสารที่มีการเลือกจับสูงเพียงชนิดเดียวกำลังถูกท้าทายโดยเภสัชวิทยาหลายเป้าหมาย ซึ่งเชื่อว่าการจับกับเป้าหมายหลายชนิดอาจเป็นประโยชน์ การรักษาสมดุลระหว่างการเลือกจับกับการออกแบบให้มีความหลากหลายยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน

Key figures

• Andrew Hopkins
• Peer Bork
• John Overington

Seminal works

• overington-2006
• hopkins-2008
• campillos-2008

Frequently asked questions

ผลกระทบนอกเป้าหมายเป็นสิ่งที่ไม่ดีเสมอไปหรือไม่?

ไม่จำเป็น กิจกรรมนอกเป้าหมายที่ไม่ตั้งใจอาจทำให้เกิดผลข้างเคียง แต่การจับกับเป้าหมายหลายชนิดโดยเจตนา (เภสัชวิทยาหลายเป้าหมาย) บางครั้งเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีประโยชน์

ค้นพบเป้าหมายนอกเป้าหมายได้อย่างไร?

ผ่านการประเมินการเลือกจับในแผงเป้าหมาย การทำนายด้วยคอมพิวเตอร์ และการอนุมานทางอ้อม — ตัวอย่างเช่น ยาที่มีรูปแบบผลข้างเคียงที่คล้ายกันอาจมีเป้าหมายที่ไม่คาดคิดร่วมกัน