การเลือกเป้าหมายในการรักษาและผลกระทบนอกเป้าหมาย

การเลือกเป้าหมายในการรักษา (therapeutic selectivity) อธิบายถึงระดับที่ยาออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายโมเลกุลที่ต้องการ ในขณะที่ยังคงรักษาเป้าหมายอื่น ๆ ในร่างกายไว้ ผลกระทบนอกเป้าหมาย (off-target effects) เป็นสิ่งที่ตรงกันข้าม นั่นคือการมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนอื่นที่ไม่ใช่โปรตีนที่ตั้งใจไว้ เนื่องจากยามีน้อยชนิดที่จะมีความจำเพาะเจาะจงอย่างสมบูรณ์แบบ ความสมดุลระหว่างประโยชน์ที่ได้จากเป้าหมายหลักและการออกฤทธิ์นอกเป้าหมายจึงเป็นแนวคิดหลักในการจัดระเบียบเภสัชพลศาสตร์ และเป็นปัจจัยกำหนดซ้ำ ๆ ทั้งในด้านประสิทธิภาพและอันตราย

Definition

การเลือกเป้าหมายในการรักษา (therapeutic selectivity) คือคุณสมบัติของยาในการก่อให้เกิดผลทางเภสัชวิทยาที่ต้องการในระดับการได้รับยาที่ต่ำกว่าระดับที่ไปกระตุ้นเป้าหมายที่ไม่ต้องการหรือก่อให้เกิดอันตรายอย่างมาก; ผลกระทบนอกเป้าหมาย (off-target effects) คือผลทางเภสัชวิทยาที่เกิดจากการที่ยาจับกับเป้าหมายโมเลกุลอื่นที่ไม่ใช่เป้าหมายที่ตั้งใจไว้

Scope

หัวข้อนี้สำรวจว่าการเลือกเป้าหมายถูกกำหนดและวัดปริมาณอย่างไรในทางเภสัชวิทยา: ดัชนีการรักษา (therapeutic index) และขอบเขตความปลอดภัย (margin of safety) ที่แสดงถึงช่องว่างระหว่างการได้รับยาในระดับที่มีประสิทธิภาพและระดับที่เป็นพิษ; การเลือกเป้าหมายระหว่างไอโซฟอร์มของเป้าหมายที่มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกัน; ปรากฏการณ์กว้าง ๆ ของการจับกับเป้าหมายนอกเป้าหมาย (off-target binding) และเภสัชวิทยาหลายเป้าหมายโดยเจตนา (intentional polypharmacology); และกลไกที่การออกฤทธิ์นอกเป้าหมายและการออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายหลักแปรเปลี่ยนไปเป็นผลข้างเคียงและอาการไม่พึงประสงค์ นี่คือภาพรวมอ้างอิง; รายละเอียดที่สำคัญอยู่ในหัวข้อย่อย โดยจะพิจารณาการเลือกเป้าหมายในฐานะแนวคิดทางเภสัชพลศาสตร์ ไม่ใช่แนวทางการสั่งจ่ายยาทางคลินิก

Sub-topics

• ผลกระทบนอกเป้าหมายและโพลีฟาร์มาโคโลจี
• ผลข้างเคียงและกลไกการเกิดอาการไม่พึงประสงค์
• การเลือกเป้าหมายจำเพาะและการจำแนกไอโซฟอร์ม
• ดัชนีการรักษาและส่วนต่างความปลอดภัย

Core questions

• การที่ยาจะมีการเลือกเป้าหมายหมายความว่าอย่างไร และเลือกเป้าหมายเมื่อเทียบกับอะไร?
• การแยกกันระหว่างผลประโยชน์และผลเสียของยาแสดงออกเชิงปริมาณได้อย่างไร?
• เหตุใดยาเกือบทั้งหมดจึงมีคุณสมบัติออกฤทธิ์หลายเป้าหมายในระดับหนึ่ง โดยจับกับเป้าหมายมากกว่าหนึ่งชนิด?
• เมื่อใดที่การออกฤทธิ์นอกเป้าหมายเป็นข้อเสีย และเมื่อใดที่การออกฤทธิ์หลายเป้าหมายสามารถนำมาใช้ประโยชน์โดยเจตนาได้?
• ปฏิสัมพันธ์ต่อเป้าหมายหลักและนอกเป้าหมายก่อให้เกิดผลข้างเคียงและอาการไม่พึงประสงค์ได้อย่างไร?

Key concepts

• การเลือกเป้าหมาย (การออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายหลักเทียบกับการออกฤทธิ์นอกเป้าหมาย)
• ดัชนีการรักษาและขอบเขตความปลอดภัย
• การจำแนกไอโซฟอร์มของเป้าหมาย
• การจับกับเป้าหมายนอกเป้าหมายและการออกฤทธิ์หลายเป้าหมาย
• เภสัชวิทยาหลายเป้าหมายและเภสัชวิทยาเครือข่าย
• ผลข้างเคียงต่อเป้าหมายหลักเทียบกับผลข้างเคียงนอกเป้าหมาย
• การแลกเปลี่ยนระหว่างการเลือกเป้าหมาย-ประสิทธิภาพ-ความเป็นพิษ

Mechanisms

การเลือกเป้าหมายเกิดจากความเข้ากันได้ระหว่างยากับตำแหน่งการจับของเป้าหมายที่ต้องการเมื่อเทียบกับโปรตีนอื่น ๆ; ความแตกต่างเล็กน้อยในความสัมพันธ์ในการจับ (binding affinity) ระหว่างเป้าหมายที่เกี่ยวข้องจะแปรเปลี่ยนไปเป็นการเลือกเป้าหมายที่สังเกตได้ในเนื้อเยื่อและในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด ไม่มียาใดที่มีการเลือกเป้าหมายอย่างไม่จำกัด ดังนั้นเมื่อได้รับยาในระดับที่สูงพอ เป้าหมายรองก็จะถูกกระตุ้น ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการเลือกเป้าหมายจึงสัมพันธ์กับช่วงความเข้มข้นเสมอ การจับกับเป้าหมายนอกเป้าหมายจะถูกทำแผนที่ลงบน 'พื้นที่ทางเภสัชวิทยา' (pharmacological space) ซึ่งยาและเป้าหมายจะก่อตัวเป็นเครือข่ายที่เชื่อมโยงกัน แทนที่จะเป็นคู่ที่แยกจากกัน (Paolini et al., 2006) ซึ่งเป็นมุมมองที่ถูกทำให้เป็นทางการในฐานะเภสัชวิทยาเครือข่าย (network pharmacology) (Hopkins, 2008) มุมมองเครือข่ายเดียวกันนี้อธิบายได้ทั้งความเป็นพิษนอกเป้าหมายที่ไม่พึงประสงค์และการใช้ยาหลายเป้าหมายโดยเจตนา

Clinical relevance

การเลือกเป้าหมายของยามีผลต่อการทำความเข้าใจประโยชน์และอันตรายของยา: ขอบเขตที่แคบระหว่างการได้รับยาในระดับที่มีประสิทธิภาพและระดับที่เป็นพิษ หรือการออกฤทธิ์นอกเป้าหมายที่รุนแรง เป็นส่วนหนึ่งที่แพทย์และหน่วยงานกำกับดูแลใช้ในการพิจารณาโปรไฟล์ความเสี่ยงของยา หัวข้อนี้อธิบายแนวคิดเหล่านั้นเพื่อการอ้างอิงและการประเมินหลักฐาน; ไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยา การติดตามผล หรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

จำนวนและการเชื่อมโยงของเป้าหมายยาได้รับการทำแผนที่ซ้ำ ๆ: Overington et al. (2006) ประมาณการจำนวนเป้าหมายโมเลกุลของยาที่ได้รับการอนุมัติ และการสำรวจในภายหลังได้ปรับปรุงข้อมูลให้ละเอียดขึ้น การวิเคราะห์เชิงพรรณนาเหล่านี้ ร่วมกับการสังเคราะห์จากตำราเรียน เช่น Rang and Dale's Pharmacology เป็นพื้นฐานอ้างอิงสำหรับหัวข้อนี้ แทนที่จะเป็นแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

แนวคิดของยาที่มีการเลือกเป้าหมายย้อนไปถึงแนวคิด 'กระสุนวิเศษ' (magic bullet) ของ Paul Ehrlich ซึ่งเป็นสารที่โจมตีเฉพาะเป้าหมายที่ก่อให้เกิดโรคเท่านั้น เภสัชวิทยาตัวรับในศตวรรษที่ 20 ได้ให้พื้นฐานเชิงปริมาณแก่การเลือกเป้าหมายในแง่ของความสัมพันธ์ในการจับและขนาดยา-การตอบสนอง ยุคจีโนมิกส์และเคมีจีโนมิกส์ได้ปรับกรอบการเลือกเป้าหมายใหม่ในฐานะคุณสมบัติของตำแหน่งภายในเครือข่ายปฏิสัมพันธ์ระหว่างยา-เป้าหมาย โดยมีการทำแผนที่ 'พื้นที่ทางเภสัชวิทยา' (pharmacological space) ขนาดใหญ่ (Paolini et al., 2006) และการกำหนดเภสัชวิทยาเครือข่าย (network pharmacology) (Hopkins, 2008) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการออกฤทธิ์หลายเป้าหมายเป็นเรื่องปกติมากกว่าเป็นข้อยกเว้น

Debates

การเลือกเป้าหมายสูงสุดเป็นสิ่งที่พึงปรารถนาเสมอไปหรือไม่?

อุดมคติแบบคลาสสิกที่ว่า 'ยาหนึ่งชนิด เป้าหมายหนึ่งชนิด' ได้ถูกท้าทายโดยเภสัชวิทยาเครือข่าย ซึ่งโต้แย้งว่าสำหรับบางโรค การออกฤทธิ์หลายเป้าหมายในระดับที่ควบคุมได้จะมีประสิทธิภาพมากกว่าการเลือกเป้าหมายที่จำเพาะเจาะจงอย่างยิ่งยวด ดังนั้นการเลือกเป้าหมายที่เหมาะสมที่สุดจึงขึ้นอยู่กับโรคและชีววิทยาของเป้าหมาย แทนที่จะเป็นการเพิ่มประสิทธิภาพสูงสุดอย่างสม่ำเสมอ

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• John P. Overington
• Paul Ehrlich

Seminal works

• paolini-2006
• hopkins-2008
• overington-2006

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่าง selectivity และ specificity คืออะไร?

ในการใช้ทางเภสัชวิทยาทั่วไป selectivity หมายถึงความชอบสัมพัทธ์ของยาต่อเป้าหมายหนึ่งมากกว่าเป้าหมายอื่น ๆ ภายในช่วงการได้รับยาที่กำหนด ในขณะที่ specificity เป็นแนวคิดที่เข้มงวดกว่าของการออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายเดียวเท่านั้น เนื่องจาก specificity ที่แท้จริงนั้นหายาก selectivity จึงเป็นแนวคิดที่มีประโยชน์และเป็นระดับมากกว่า

ผลกระทบนอกเป้าหมายเป็นอันตรายเสมอไปหรือไม่?

ไม่ การจับกับเป้าหมายนอกเป้าหมายอาจทำให้เกิดความเป็นพิษที่ไม่พึงประสงค์ได้ แต่ก็สามารถนำมาใช้ประโยชน์โดยเจตนาได้เช่นกัน — โมเลกุลเดียวกันอาจจับกับเป้าหมายหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับโรค ซึ่งเป็นพื้นฐานของเภสัชวิทยาหลายเป้าหมายและการค้นหาการใช้ใหม่สำหรับยาที่มีอยู่แล้ว