การเลือกเป้าหมายจำเพาะและการจำแนกไอโซฟอร์ม

เป้าหมายของยาหลายชนิดมีอยู่ในรูปของกลุ่มไอโซฟอร์ม ชนิดย่อย หรือไอโซไซม์ที่มีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด เช่น ชนิดย่อยของตัวรับ หรือไอโซฟอร์มของเอนไซม์ ซึ่งมีความแตกต่างกันเล็กน้อยในโครงสร้าง แต่บ่อยครั้งมีบทบาททางสรีรวิทยาที่แตกต่างกัน การเลือกเป้าหมายจำเพาะคือความชอบของยาต่อเป้าหมายที่ต้องการมากกว่าเป้าหมายที่เกี่ยวข้อง การจำแนกไอโซฟอร์มคือความสามารถที่ละเอียดอ่อนยิ่งขึ้นในการแยกแยะสมาชิกในกลุ่มเดียวกัน ซึ่งอาจเป็นความแตกต่างระหว่างผลลัพธ์ที่ชัดเจนกับผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์

Definition

การจำแนกไอโซฟอร์มคือระดับที่ยาจับและปรับการทำงานของสมาชิกหนึ่งในกลุ่มเป้าหมายที่มีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด (ชนิดย่อยของตัวรับ, ไอโซฟอร์มของเอนไซม์ หรือไอโซไซม์) โดยมีความชอบมากกว่าสมาชิกอื่น ๆ ซึ่งพิจารณาจากความแตกต่างในโครงสร้างของตำแหน่งการจับทั่วทั้งสมาชิกในกลุ่ม

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ยาจำแนกความแตกต่างระหว่างชนิดย่อยของตัวรับ ไอโซฟอร์มของเอนไซม์ และเป้าหมายโปรตีนที่มีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด พื้นฐานเชิงโครงสร้างของการจำแนกนั้น และตัวอย่างที่ศึกษาแล้ว เช่น การเลือกจำเพาะของไซโคลออกซีเจเนส-2 และการเลือกจำเพาะของตัวยับยั้งไคเนส เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษา ไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยาหรือการรักษา

Core questions

• เหตุใดเป้าหมายของยาจำนวนมากจึงมีอยู่ในรูปของกลุ่มชนิดย่อยหรือไอโซฟอร์มที่เกี่ยวข้อง?
• คุณสมบัติเชิงโครงสร้างใดที่ทำให้ยาสามารถแยกแยะไอโซฟอร์มหนึ่งออกจากอีกไอโซฟอร์มหนึ่งได้?
• การเลือกจำเพาะของไอโซฟอร์มวัดและรายงานผลอย่างไร?
• ตัวอย่างที่เลือกจำเพาะและไม่เลือกจำเพาะสามารถสอนอะไรเกี่ยวกับประโยชน์และข้อจำกัดของการจำแนกได้บ้าง?

Key concepts

• ชนิดย่อยของตัวรับ
• ไอโซฟอร์มของเอนไซม์ / ไอโซไซม์
• ความเข้ากันได้ของตำแหน่งการจับ
• อัตราส่วนการเลือกจำเพาะ / การเลือกจำเพาะแบบพับ
• การเลือกจำเพาะของไซโคลออกซีเจเนส-1 เทียบกับไซโคลออกซีเจเนส-2
• การทำโปรไฟล์การเลือกจำเพาะของตัวยับยั้งไคเนส
• ลิแกนด์ที่เลือกจำเพาะต่อชนิดย่อย

Mechanisms

การจำแนกไอโซฟอร์มเกิดขึ้นเนื่องจากสมาชิกในกลุ่มเป้าหมาย แม้จะเป็นฮอมอโลกัส (homologous) แต่ก็มีความแตกต่างกันในส่วนของกรดอะมิโนที่เรียงตัวอยู่ภายในหรือใกล้กับช่องการจับ (binding pocket) ยาที่มีรูปร่างและคุณสมบัติทางเคมีที่ใช้ประโยชน์จากความแตกต่างเหล่านั้นจะจับกับไอโซฟอร์มหนึ่งด้วยความสัมพันธ์ที่สูงกว่าอีกไอโซฟอร์มหนึ่ง การเลือกจำเพาะแสดงออกในเชิงปริมาณเป็นอัตราส่วนของความสัมพันธ์ในการจับหรือความสามารถในการยับยั้งในแต่ละไอโซฟอร์ม ตัวอย่างที่ได้รับการศึกษามาเป็นอย่างดีสองตัวอย่างคือเอนไซม์ไซโคลออกซีเจเนส ซึ่งมีการพัฒนาสารที่ยับยั้ง COX-2 ได้ดีกว่า COX-1 เพื่อแยกการออกฤทธิ์ต้านการอักเสบออกจากผลกระทบต่อกระเพาะอาหาร (FitzGerald & Patrono, 2001) และโปรตีนไคเนส ซึ่งมีการทำโปรไฟล์ขนาดใหญ่เพื่อหาปริมาณว่าตัวยับยั้งกระจายกิจกรรมของมันทั่วทั้งกลุ่มไคเนสอย่างกว้างขวางหรือแคบเพียงใด (Karaman et al., 2008) เป้าหมายทางสรีรวิทยาที่สำคัญหลายอย่าง เช่น ตัวรับที่จับกับโปรตีน G (G protein-coupled receptors) ประกอบด้วยชนิดย่อยจำนวนมาก ดังนั้นลิแกนด์ที่เลือกจำเพาะต่อชนิดย่อยจึงเป็นเป้าหมายหลักของเคมีทางการแพทย์ (Sriram & Insel, 2018)

Clinical relevance

การที่ยาจำแนกความแตกต่างระหว่างไอโซฟอร์มได้หรือไม่นั้นเป็นส่วนหนึ่งของการทำความเข้าใจรูปแบบผลกระทบและผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น เช่น เหตุผลเบื้องหลังสารที่เลือกจำเพาะต่อ COX-2 เนื้อหานี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงและการประเมินหลักฐาน และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

การทำโปรไฟล์การเลือกจำเพาะเชิงปริมาณ ซึ่งแสดงให้เห็นในตัวยับยั้งไคเนสโดย Karaman et al. (2008) และการสำรวจกลุ่มเป้าหมาย เช่น Sriram และ Insel (2018) เกี่ยวกับตัวรับที่จับกับโปรตีน G เป็นฐานข้อมูลเชิงพรรณนา ตำราเภสัชวิทยามาตรฐาน เช่น Rang and Dale's Pharmacology สังเคราะห์แนวคิดชนิดย่อยของตัวรับและไอโซไซม์ สิ่งเหล่านี้เป็นแนวทางเชิงพรรณนาและการศึกษามากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การตระหนักว่าตัวรับและเอนไซม์มีอยู่ในรูปของกลุ่มชนิดย่อยและไอโซฟอร์มได้พัฒนาขึ้นผ่านการจำแนกตัวรับในศตวรรษที่ 20 และต่อมาคือการโคลนระดับโมเลกุล ซึ่งเผยให้เห็นพื้นฐานทางพันธุกรรมของชนิดย่อยที่เภสัชวิทยาแบบดั้งเดิมได้อนุมานไว้ในเชิงหน้าที่ เรื่องราวของไซโคลออกซีเจเนส — การค้นพบไอโซฟอร์มที่สองคือ COX-2 และการออกแบบสารที่เลือกจำเพาะต่อมันโดยเจตนา — กลายเป็นกรณีศึกษาสำคัญที่แสดงให้เห็นถึงศักยภาพและข้อจำกัดของการจำแนกไอโซฟอร์ม และต่อมาการทำโปรไฟล์การเลือกจำเพาะแบบความสามารถสูง (high-throughput selectivity profiling) ทำให้สามารถวัดความกว้างของสเปกตรัมเป้าหมายของยาได้โดยตรง

Debates

การเลือกจำเพาะของไอโซฟอร์มสามารถนำไปสู่โปรไฟล์ทางคลินิกที่สะอาดขึ้นได้อย่างน่าเชื่อถือหรือไม่?

ประสบการณ์ของ COX-2 แสดงให้เห็นว่าการเลือกจำเพาะต่อไอโซฟอร์มสามารถเปลี่ยนแปลงได้ แต่ไม่สามารถกำจัดอันตรายของยาได้ และการแยกผลกระทบหนึ่งออกจากอีกผลกระทบหนึ่งในระดับโมเลกุลไม่ได้รับประกันการปรับปรุงที่เรียบง่ายในสมดุลของประโยชน์และความเสี่ยงของสิ่งมีชีวิตทั้งหมด ดังนั้นการพิจารณาว่าควรดำเนินการเลือกจำเพาะของไอโซฟอร์มไปไกลแค่ไหนยังคงเป็นการตัดสินใจเป็นกรณีไป

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการเลือกเป้าหมายจำเพาะและการจำแนกไอโซฟอร์มคืออะไร?

การเลือกเป้าหมายจำเพาะคือความชอบที่กว้างกว่าของยาต่อเป้าหมายที่ต้องการมากกว่าเป้าหมายที่ไม่เกี่ยวข้อง ในขณะที่การจำแนกไอโซฟอร์มคือความสามารถที่ละเอียดอ่อนกว่าในการเลือกสมาชิกหนึ่งในกลุ่มเป้าหมายที่มีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิดมากกว่าญาติที่เกือบจะเหมือนกัน

เหตุใดการเลือกจำเพาะระหว่างไอโซฟอร์มจึงเป็นเรื่องยาก?

ไอโซฟอร์มมีโครงสร้างส่วนใหญ่ที่เหมือนกัน ดังนั้นตำแหน่งการจับของพวกมันจึงแตกต่างกันเพียงเล็กน้อยในจำนวนกรดอะมิโน ยาจะต้องใช้ประโยชน์จากความแตกต่างเล็กน้อยเหล่านั้น ซึ่งเป็นเรื่องที่ท้าทายทางเคมีและมักจะทำได้เพียงบางส่วนเท่านั้น