ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง และเภสัชพลศาสตร์

เภสัชพลศาสตร์ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของยาและผลทางชีวภาพที่ยานั้นก่อให้เกิด ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง และโดยพื้นฐานแล้วคือความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผล จะอธิบายว่าขนาดของผลเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรเมื่อปริมาณยา ณ ตำแหน่งออกฤทธิ์เพิ่มขึ้น โดยทั่วไปแล้วจะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วงกลางๆ และจากนั้นจะเข้าใกล้ค่าสูงสุด

Definition

ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง (ความเข้มข้น-ผล) คือความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างปริมาณยาที่พร้อมออกฤทธิ์และความเข้มข้นของผลลัพธ์ที่เกิดขึ้น ซึ่งโดยทั่วไปอธิบายด้วยแบบจำลอง Emax แบบซิกมอยด์ (sigmoid Emax model) ที่มีลักษณะเฉพาะคือผลสูงสุด (Emax) และความเข้มข้นที่ทำให้เกิดผลครึ่งหนึ่งของผลสูงสุด (EC50)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงรูปร่างของเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผล พารามิเตอร์ที่ใช้อธิบาย (เช่น ผลสูงสุดและความเข้มข้นที่ทำให้เกิดผลครึ่งหนึ่งของผลสูงสุด) ความแตกต่างระหว่างความแรงและประสิทธิภาพ และแบบจำลองที่เชื่อมโยงความเข้มข้นของยาเมื่อเวลาผ่านไปกับผลเมื่อเวลาผ่านไป ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษาเท่านั้น และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• ความเข้มข้นของยา ณ ตำแหน่งออกฤทธิ์ส่งผลต่อความเข้มข้นของผลของยาอย่างไร?
• พารามิเตอร์ใดบ้างที่สรุปเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผล?
• ความแรงและประสิทธิภาพแตกต่างกันอย่างไร?
• ทำไมผลของยาจึงมักล่าช้ากว่าความเข้มข้นในพลาสมา และความล่าช้านั้นถูกจำลองอย่างไร?

Key concepts

• ความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผล
• ผลสูงสุด (Emax)
• ความเข้มข้นที่มีผลครึ่งหนึ่งของผลสูงสุด (EC50)
• ความแรงเทียบกับประสิทธิภาพ
• สัมประสิทธิ์ฮิลล์ (Hill coefficient)
• ฮิสเทอรีซิสระหว่างความเข้มข้นและผล
• ช่วงการรักษา (Therapeutic window)

Key theories

แบบจำลอง Sigmoid Emax (Hill)

ความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผลโดยทั่วไปแสดงด้วยฟังก์ชันซิกมอยด์ ซึ่งผลจะเพิ่มขึ้นจากศูนย์ไปสู่ค่าสูงสุด (Emax) เมื่อความเข้มข้นเพิ่มขึ้น โดยมี EC50 เป็นจุดครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุด และปัจจัยความชันที่อธิบายความชัน

แบบจำลองช่องผล (Effect-compartment model)

Sheiner และคณะได้นำเสนอช่องผลสมมุติเพื่อจำลองความล่าช้าเชิงเวลา (temporal delay) ระหว่างความเข้มข้นในพลาสมาและผล โดยลดวงฮิสเทอรีซิสและช่วยให้สามารถประมาณค่า PK/PD ได้พร้อมกัน

Mechanisms

ผลของยาเกิดจากการมีปฏิสัมพันธ์กับเป้าหมาย และเมื่อความเข้มข้น ณ ตำแหน่งออกฤทธิ์เพิ่มขึ้น ผลโดยทั่วไปจะตามเส้นโค้งซิกมอยด์ไปสู่ค่าสูงสุดที่กำหนดโดยจำนวนและการตอบสนองของเป้าหมายที่มีอยู่ เส้นโค้งนี้สรุปได้ด้วย Emax (ผลสูงสุด), EC50 (ความเข้มข้นที่ให้ผลครึ่งหนึ่งของ Emax ซึ่งเป็นดัชนีของความแรง) และปัจจัยความชัน เนื่องจากตำแหน่งออกฤทธิ์มักจะอยู่นอกพลาสมา ผลอาจล่าช้ากว่าความเข้มข้นในพลาสมา ทำให้เกิดวงฮิสเทอรีซิส (hysteresis loop); แบบจำลองช่องผล (effect-compartment models) จะแนะนำความเข้มข้นเชิงสมมุติที่สมดุลกับตำแหน่งออกฤทธิ์เพื่ออธิบายความล่าช้านี้ และเพื่อเชื่อมโยงเภสัชจลนศาสตร์กับเภสัชพลศาสตร์เมื่อเวลาผ่านไป

Clinical relevance

ความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผลอธิบายว่าทำไมทั้งประสิทธิภาพและผลข้างเคียงจึงขึ้นอยู่กับการได้รับยา และทำไมจึงมีช่วงการรักษา (therapeutic window) ระหว่างผลที่ไม่เพียงพอและผลที่มากเกินไป ข้อมูลนี้แสดงหลักการเหล่านี้เพื่อการอ้างอิงทางการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกขนาดยาหรือการปรับการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

หน่วยงานกำกับดูแลให้คำแนะนำเกี่ยวกับการวิเคราะห์การได้รับยา-การตอบสนองในการพัฒนายา ซึ่งนำแนวคิดทางเภสัชพลศาสตร์เหล่านี้มาใช้เพื่อสนับสนุนการตัดสินใจในการให้ยาในระหว่างกระบวนการกำกับดูแล ทฤษฎีพื้นฐานสรุปไว้ในตำราเภสัชวิทยาและเภสัชจลนศาสตร์มาตรฐาน

History

เภสัชพลศาสตร์เชิงปริมาณเติบโตมาจากทฤษฎีการจับกับตัวรับ (receptor-occupancy theory) และการประยุกต์ใช้แนวคิดจลนศาสตร์กับผลของยา การวิเคราะห์จลนศาสตร์ของผลทางเภสัชวิทยาของ Gerhard Levy ได้เชื่อมโยงช่วงเวลาของความเข้มข้นกับช่วงเวลาของการตอบสนอง และแบบจำลองช่องผลของ Sheiner และคณะในปี 1979 ได้นำเสนอวิธีปฏิบัติในการจัดการกับความล่าช้าระหว่างความเข้มข้นและผล ซึ่งเป็นการสร้างแบบจำลอง PK/PD แบบบูรณาการที่เป็นมาตรฐานในปัจจุบัน

Key figures

• Gerhard Levy
• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• levy-1966
• sheiner-1979

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างความแรงและประสิทธิภาพคืออะไร?

ประสิทธิภาพหมายถึงผลสูงสุดที่ยาจะสามารถผลิตได้ (Emax) ในขณะที่ความแรงหมายถึงความเข้มข้นหรือขนาดยาที่จำเป็นในการผลิตผลที่กำหนด โดยมี EC50 เป็นดัชนี; ยาที่มีความแรงมากกว่าจะออกฤทธิ์ที่ความเข้มข้นต่ำกว่า แต่ไม่จำเป็นต้องมีประสิทธิภาพมากกว่า

ทำไมผลของยาบางครั้งจึงล่าช้ากว่าความเข้มข้นในพลาสมา?

เมื่อตำแหน่งออกฤทธิ์ไม่ใช่พลาสมา จะต้องใช้เวลาเพื่อให้ยากระจายตัวและเข้าสู่สมดุลกับตำแหน่งออกฤทธิ์ ทำให้เกิดความล่าช้า (ฮิสเทอรีซิส) ซึ่งแบบจำลองช่องผลถูกออกแบบมาเพื่ออธิบาย