โรคทางพันธุกรรมแบบโมโนจีนิก

โรคทางพันธุกรรมแบบโมโนจีนิกเป็นความผิดปกติที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนเดี่ยวเป็นหลัก ทำให้เกิดรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่เป็นไปตามกฎของเมนเดล ซึ่งรวมถึงภาวะที่ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant, autosomal recessive และ X-linked ตลอดจนความผิดปกติที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของไมโทคอนเดรียดีเอ็นเอ แม้ว่าโรคแต่ละชนิดมักจะพบได้ยาก แต่โดยรวมแล้วโรคเหล่านี้ส่งผลกระทบต่อผู้คนจำนวนมาก และมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำความเข้าใจว่าจีโนไทป์สร้างฟีโนไทป์ได้อย่างไร

Definition

โรคโมโนจีนิก (ยีนเดี่ยว, เมนเดเลียน) คือความผิดปกติที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนเดียวเป็นหลัก ซึ่งถ่ายทอดในรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่สามารถจดจำได้ เช่น autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked หรือ (สำหรับยีนไมโทคอนเดรีย) แบบมารดา โดยที่ความบกพร่องของยีนเป็นปัจจัยหลักในการกำหนดฟีโนไทป์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมรูปแบบหลักของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยว แนวคิดเรื่อง penetrance และ expressivity ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดมาแต่กำเนิดและการกลายพันธุ์แบบ de novo และวิธีที่ผลิตภัณฑ์ยีนที่เปลี่ยนแปลงไปเพียงตัวเดียวทำให้เกิดโรค โดยมีกรอบเป็นข้อมูลอ้างอิงทางพยาธิวิทยาและพันธุศาสตร์ ไม่ได้ให้คำแนะนำด้านพันธุกรรม คำแนะนำในการตรวจคัดกรองพาหะ หรือการจัดการสำหรับภาวะใดๆ โดยเฉพาะ

Core questions

• รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal dominant, autosomal recessive และ X-linked เกิดขึ้นได้อย่างไรจากตำแหน่งและความเด่นของอัลลีลที่กลายพันธุ์?
• เหตุใดความผิดปกติของยีนเดี่ยวบางชนิดจึงแสดง penetrance ไม่สมบูรณ์หรือ expressivity ที่แปรผัน?
• การกลายพันธุ์แบบ de novo ทำให้เกิดความผิดปกติของยีนเดี่ยวในเด็กที่พ่อแม่ไม่ได้รับผลกระทบได้อย่างไร?
• การทำงานของโปรตีนที่ได้รับผลกระทบ (เอนไซม์, โครงสร้าง, ตัวรับ) มีผลต่อกลไกของโรคอย่างไร?

Key concepts

• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดเลียน
• การถ่ายทอดแบบ Autosomal dominant และ recessive
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked
• Penetrance และ expressivity
• การกลายพันธุ์แบบ Loss-of-function เทียบกับ gain-of-function
• การกลายพันธุ์แบบ De novo
• ความหลากหลายของตำแหน่ง (Locus) และอัลลีล (Allelic heterogeneity)
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบไมโทคอนเดรีย (จากมารดา)

Mechanisms

การกลายพันธุ์ในยีนเดี่ยวจะเปลี่ยนแปลงปริมาณหรือการทำงานของผลิตภัณฑ์โปรตีน การกลายพันธุ์แบบ loss-of-function จะลดหรือกำจัดกิจกรรมและมักจะเป็นแบบ recessive (ต้องมีอัลลีลที่บกพร่องสองตัวจึงจะเกิดโรค) แต่ก็สามารถเป็นแบบ dominant ได้เมื่อสำเนาที่ทำงานได้เพียงชุดเดียวไม่เพียงพอ (haploinsufficiency) การกลายพันธุ์แบบ gain-of-function หรือ dominant-negative สามารถทำให้เกิดโรคได้ด้วยอัลลีลที่เปลี่ยนแปลงไปเพียงตัวเดียว รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นไปตามตำแหน่งของยีน (ออโตโซมเทียบกับโครโมโซม X) และความสัมพันธ์แบบเด่นของอัลลีลที่กลายพันธุ์ ความผิดปกติบางอย่างเกิดขึ้นแบบ de novo จากการกลายพันธุ์ใหม่ ซึ่งเป็นสาเหตุที่ได้รับการยอมรับมากขึ้นของโรคร้ายแรงที่เริ่มมีอาการเร็ว การกลายพันธุ์ของจีโนมไมโทคอนเดรียจะถ่ายทอดจากมารดาและแสดงผลกระทบแบบ threshold จาก heteroplasmy

Clinical relevance

ความผิดปกติของยีนเดี่ยวแสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงโดยตรงที่สุดระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ และเป็นพื้นฐานของพันธุศาสตร์คลินิกและพยาธิวิทยาของความผิดปกติแต่กำเนิดเป็นส่วนใหญ่ ข้อมูลนี้อธิบายถึงการถ่ายทอดทางพันธุกรรมและกลไกเพื่อเป็นแนวทาง ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย ให้คำปรึกษา หรือรักษาบุคคลหรือครอบครัวใดๆ

Epidemiology

มีการจัดทำรายการความผิดปกติของยีนเดี่ยวหลายพันชนิด (เช่น ใน OMIM) และแม้ว่าแต่ละชนิดมักจะพบได้ยาก แต่โดยรวมแล้วเป็นสาเหตุสำคัญของโรคในวัยเด็กและโรคทางพันธุกรรม การกลายพันธุ์แบบ de novo มีส่วนสำคัญต่อความผิดปกติที่เกิดขึ้นเองอย่างรุนแรง ซึ่งรวมถึงกลุ่มอาการบกพร่องทางสติปัญญาและพัฒนาการหลายชนิด

History

แนวคิดของ Garrod เรื่องความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญ (1908) เป็นครั้งแรกที่เชื่อมโยงการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดเลียนเข้ากับโรคทางชีวเคมี โดยอาศัยกฎของเมนเดล การจัดทำรายการฟีโนไทป์แบบเมนเดเลียนของ McKusick ซึ่งจัดทำเป็นระบบใน OMIM ได้จัดระบบสาขาวิชานี้ และการจัดลำดับสารพันธุกรรมสมัยใหม่ได้ขยายรายการและเปิดเผยบทบาทสำคัญของการกลายพันธุ์แบบ de novo ในความผิดปกติที่เกิดขึ้นเองอย่างรุนแรง

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

อะไรทำให้โรคเป็น 'โมโนจีนิก'?

โรคโมโนจีนิกคือโรคที่สาเหตุหลักมาจากการกลายพันธุ์ในยีนเดี่ยว ดังนั้นจึงมีแนวโน้มที่จะเป็นไปตามรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ชัดเจนในครอบครัว ซึ่งแตกต่างจากโรค multifactorial ที่ยีนหลายตัวและปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมแต่ละอย่างมีส่วนร่วมเพียงเล็กน้อย

ความผิดปกติของยีนเดี่ยวสามารถเกิดขึ้นในเด็กที่พ่อแม่ทั้งสองไม่ได้รับผลกระทบได้หรือไม่?

ได้ เด็กอาจได้รับอัลลีลด้อยสองตัวจากพ่อแม่ที่เป็นพาหะที่ไม่ได้รับผลกระทบ หรือความผิดปกติอาจเกิดจากการกลายพันธุ์แบบ de novo ที่เกิดขึ้นใหม่ในไข่ อสุจิ หรือตัวอ่อนระยะแรก และไม่มีอยู่ในพ่อแม่ทั้งสอง