เหตุใดการกลายพันธุ์แบบเสียการทำงานจึงมักเป็นลักษณะด้อย?

สำหรับยีนหลายชนิด อัลลีลที่ทำงานได้เพียงหนึ่งอัลลีลสามารถสร้างผลิตภัณฑ์ได้เพียงพอที่จะทำให้เซลล์ทำงานได้ ดังนั้นโรคจึงปรากฏขึ้นเมื่ออัลลีลทั้งสองเสียหายเท่านั้น

ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซีคืออะไร?

เป็นสถานการณ์ที่อัลลีลที่ทำงานได้เพียงหนึ่งอัลลีลไม่สามารถสร้างผลิตภัณฑ์ได้เพียงพอ ดังนั้นการสูญเสียการทำงานของอัลลีลอีกข้างหนึ่งจึงเพียงพอที่จะทำให้เกิดฟีโนไทป์เด่น

การกลายพันธุ์แบบเสียการทำงาน (Loss-of-Function Mutations)

การกลายพันธุ์แบบเสียการทำงานเป็นการลดลงหรือการยกเลิกกิจกรรมของผลิตภัณฑ์ยีน เป็นกลไกที่พบบ่อยที่สุดของโรคทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยว และมักจะแสดงออกเป็นลักษณะด้อย เนื่องจากอัลลีลปกติหนึ่งอัลลีลมักจะเพียงพอต่อการรักษาสภาพการทำงาน แต่ก็สามารถแสดงออกเป็นลักษณะเด่นได้เมื่อปริมาณปกติเพียงครึ่งเดียวไม่เพียงพอต่อการทำงาน

ค้นหาหัวข้อด้วย PaperMindเร็ว ๆ นี้Find papers & topics

Tools & resources

ดาวน์โหลดสไลด์

Learn & explore

วิดีโอเร็ว ๆ นี้

Definition

การกลายพันธุ์แบบเสียการทำงานคือการกลายพันธุ์ที่ลดลงหรือกำจัดกิจกรรมปกติของผลิตภัณฑ์ยีน โดยมีตั้งแต่การลดลงบางส่วน (hypomorph) ไปจนถึงการเสียทั้งหมด (amorph) และส่วนใหญ่มักก่อให้เกิดโรคเมื่ออัลลีลทั้งสองได้รับผลกระทบ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมความหมายของการเสียการทำงานในระดับโมเลกุล, ขอบเขตตั้งแต่การเสียบางส่วน (hypomorphic) ไปจนถึงการเสียทั้งหมด (amorphic/null), เหตุผลที่การกลายพันธุ์ดังกล่าวโดยทั่วไปเป็นลักษณะด้อย, และกรณีพิเศษของภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (haploinsufficiency) ที่ทำให้บางกรณีกลายเป็นลักษณะเด่น หัวข้อนี้เป็นแนวคิดภายในกลุ่มโรคทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยวและไม่ใช่แนวทางการรักษาทางคลินิก

Core questions

การกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการเสียการทำงานหมายความว่าอย่างไร?
เหตุใดการกลายพันธุ์แบบเสียการทำงานส่วนใหญ่จึงเป็นลักษณะด้อย?
เมื่อใดที่การสูญเสียอัลลีลหนึ่งอัลลีลทำให้เกิดโรค (ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี)?
การเสียบางส่วน (hypomorph) แตกต่างจากการเสียทั้งหมด (complete null) อย่างไร?

Key concepts

Amorph (อัลลีลที่เสียทั้งหมด) เทียบกับ hypomorph (การเสียบางส่วน)
การถ่ายทอดแบบด้อยและอัลลีลที่เพียงพอหนึ่งอัลลีล
ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี
การสลายตัวที่เกิดจาก Nonsense-mediated decay ของการกลายพันธุ์แบบตัดทอน
ภาวะเฮเทอโรไซกัสเชิงประกอบ (Compound heterozygosity)

Key theories

ลักษณะด้อยของอัลลีลที่เสียการทำงานและภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี: คำอธิบายของ Wilkie เกี่ยวกับลักษณะเด่นชี้ให้เห็นว่าอัลลีลที่เสียการทำงานมักจะเป็นลักษณะด้อยเนื่องจากอัลลีลที่ทำงานได้เพียงหนึ่งอัลลีลก็เพียงพอ แต่จะกลายเป็นลักษณะเด่นผ่านภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซีเมื่อปริมาณยีนที่ลดลงจากอัลลีลที่ทำงานได้เพียงหนึ่งอัลลีลไม่สามารถตอบสนองความต้องการในการทำงานได้

Mechanisms

การเสียการทำงานอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้โปรตีนสั้นลง, ขัดขวางการเชื่อมต่อ (splicing), ยกเลิกการแสดงออก, หรือทำให้การพับตัวหรือการเร่งปฏิกิริยาบกพร่อง ในแง่ของมุลเลอร์ การเสียทั้งหมดคือ amorph และการลดลงบางส่วนคือ hypomorph อัลลีลดังกล่าวโดยทั่วไปเป็นลักษณะด้อย เนื่องจากอัลลีลที่ทำงานได้เพียงหนึ่งอัลลีลสามารถผลิตผลิตภัณฑ์ได้เพียงพอ ดังนั้นการเกิดโรคจึงต้องมีอัลลีลทั้งสองได้รับผลกระทบ ไม่ว่าจะเป็นแบบโฮโมไซกัสสำหรับการกลายพันธุ์หนึ่งชนิด หรือแบบเฮเทอโรไซกัสเชิงประกอบ (compound heterozygous) สำหรับการกลายพันธุ์สองชนิด เมื่อปริมาณที่ผลิตโดยอัลลีลที่ทำงานได้เพียงหนึ่งอัลลีลไม่เพียงพอ ยีนนั้นจะอยู่ในภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี และอัลลีลที่เสียการทำงานเพียงหนึ่งอัลลีลจะทำให้เกิดฟีโนไทป์เด่น ดังที่ Wilkie ได้กล่าวถึงในบรรดาพื้นฐานของลักษณะเด่น โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นตัวอย่างของโรคที่เกิดจากการเสียการทำงานแบบด้อย โดยมียีน CFTR ที่ระบุโดย Riordan และคณะ

Clinical relevance

การจำแนกการกลายพันธุ์ว่าเป็นการเสียการทำงานเป็นสิ่งสำคัญในการตีความผลที่น่าจะเกิดขึ้นและรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมในการจัดการข้อมูลพันธุกรรมและการวิจัย แนวคิดนี้อธิบายว่าเหตุใดผู้พาหะสองคนจึงสามารถมีบุตรที่ได้รับผลกระทบได้ และเหตุใดบางยีนจึงก่อให้เกิดโรคด้วยอัลลีลที่เสียหายเพียงหนึ่งอัลลีล นี่เป็นข้อมูลพื้นฐานเชิงพรรณนาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การจำแนกประเภทการกลายพันธุ์ของ Hermann Muller ในปี 1932 ได้ตั้งชื่อ amorph (การเสียทั้งหมด) และ hypomorph (การเสียบางส่วน) ซึ่งทำให้การเสียการทำงานมีคำศัพท์คลาสสิก ยุคการโคลนโมเลกุลยืนยันกลไกการเสียการทำงานในโรคที่ระบุชื่อ เช่น โรคซิสติกไฟโบรซิสในปี 1989 และการสังเคราะห์ของ Wilkie ในปี 1994 ได้ชี้แจงว่าเมื่อใดที่การเสียการทำงานเป็นลักษณะด้อย และเมื่อใดที่ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซีทำให้เป็นลักษณะเด่น

Key figures

Andrew Wilkie
Hermann J. Muller
Lap-Chee Tsui
John Riordan

Seminal works

wilkie-1994
riordan-1989

Frequently asked questions

เหตุใดการกลายพันธุ์แบบเสียการทำงานจึงมักเป็นลักษณะด้อย?: สำหรับยีนหลายชนิด อัลลีลที่ทำงานได้เพียงหนึ่งอัลลีลสามารถสร้างผลิตภัณฑ์ได้เพียงพอที่จะทำให้เซลล์ทำงานได้ ดังนั้นโรคจึงปรากฏขึ้นเมื่ออัลลีลทั้งสองเสียหายเท่านั้น
ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซีคืออะไร?: เป็นสถานการณ์ที่อัลลีลที่ทำงานได้เพียงหนึ่งอัลลีลไม่สามารถสร้างผลิตภัณฑ์ได้เพียงพอ ดังนั้นการสูญเสียการทำงานของอัลลีลอีกข้างหนึ่งจึงเพียงพอที่จะทำให้เกิดฟีโนไทป์เด่น