ความหลากหลายของอัลลีลในโรคทางพันธุกรรม

ความหลากหลายของอัลลีล (allelic heterogeneity) คือสถานการณ์ที่การกลายพันธุ์หลายชนิดที่แตกต่างกันในยีนเดียวกันสามารถทำให้เกิดโรคเดียวกัน (หรือโรคที่เกี่ยวข้อง) ได้ ซึ่งหมายความว่ายีนที่ก่อให้เกิดโรคเพียงยีนเดียวอาจมีการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคที่แตกต่างกันหลายร้อยหรือหลายพันชนิดในแต่ละบุคคลที่ได้รับผลกระทบ

Definition

ความหลากหลายของอัลลีลคือการเกิดอัลลีลที่ก่อให้เกิดโรคที่แตกต่างกันหลายชนิดในตำแหน่งเดียว ทำให้บุคคลที่ได้รับผลกระทบแต่ละคนอาจมีการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันในยีนเดียวกัน แต่แสดงอาการของโรคเดียวกัน

Scope

บทความนี้จะแยกความแตกต่างระหว่างความหลากหลายของอัลลีล (การกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันในยีนเดียว) กับความหลากหลายของตำแหน่ง (locus heterogeneity) (การกลายพันธุ์ในยีนที่แตกต่างกันที่ทำให้เกิดโรคเดียว) อธิบายว่าเหตุใดจึงเกิดขึ้น และกล่าวถึงผลที่ตามมาสำหรับการทดสอบและความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์ เป็นหัวข้อเชิงแนวคิดภายในกลุ่มโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวและไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• การกลายพันธุ์หลายชนิดที่แตกต่างกันในยีนเดียวสามารถทำให้เกิดโรคเดียวกันได้อย่างไร?
• ความหลากหลายของอัลลีลแตกต่างจากความหลากหลายของตำแหน่งอย่างไร?
• ความหลากหลายของอัลลีลมีความหมายอย่างไรต่อกลยุทธ์การทดสอบทางพันธุกรรม?
• สิ่งนี้ทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์ซับซ้อนขึ้นได้อย่างไร?

Key concepts

• อัลลีลที่ก่อโรคหลายชนิดในตำแหน่งเดียว
• การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยเทียบกับการกลายพันธุ์เฉพาะบุคคล (หายาก)
• ภาวะเฮเทอโรไซกัสแบบผสม
• ความแตกต่างจากความหลากหลายของตำแหน่ง
• นัยยะสำหรับวิธีการตรวจจับการกลายพันธุ์

Mechanisms

เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงลำดับหลายชนิดในยีนสามารถขัดขวางการทำงานของผลิตภัณฑ์ของยีนได้ ยีนที่ก่อให้เกิดโรคเพียงยีนเดียวจึงมักสะสมอัลลีลที่ก่อโรคที่หลากหลายในประชากร บางชนิดพบได้บ่อย และหลายชนิดหายากหรือเป็นลักษณะเฉพาะของแต่ละครอบครัว การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของโรคซิสติกไฟโบรซิสโดย Kerem และคณะ แสดงให้เห็นอัลลีล CFTR ที่พบบ่อยหนึ่งชนิดพร้อมกับหลักฐานของการกลายพันธุ์เพิ่มเติม ซึ่งกลายเป็นตัวอย่างมาตรฐานของความหลากหลายของอัลลีล ประเภทการทำงานของแต่ละอัลลีล (การสูญเสียการทำงาน, การครอบงำแบบลบ, การเพิ่มการทำงาน) ตามที่ Wilkie ได้อธิบายไว้ ช่วยอธิบายว่าเหตุใดอัลลีลที่แตกต่างกันในยีนเดียวกันจึงสามารถนำไปสู่ฟีโนไทป์ที่คล้ายกัน หรือในทางกลับกัน ทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันได้ ความหลากหลายของอัลลีลยังอธิบายถึงภาวะเฮเทอโรไซกัสแบบผสม (compound heterozygosity) ซึ่งบุคคลที่ได้รับผลกระทบมียีนกลายพันธุ์สองชนิดที่แตกต่างกันของยีนเดียวกัน

Clinical relevance

ความหลากหลายของอัลลีลเป็นเหตุผลว่าทำไมการทดสอบยีนที่ก่อให้เกิดโรคอย่างครอบคลุมมักจะต้องมีการจัดลำดับยีนทั้งหมดแทนที่จะตรวจสอบการกลายพันธุ์เพียงชนิดเดียว และทำไมการตีความการกลายพันธุ์จึงต้องพิจารณาการเปลี่ยนแปลงที่เป็นไปได้หลายอย่าง สิ่งนี้ถูกอธิบายไว้ที่นี่เพื่ออธิบายความซับซ้อนของยีนที่ก่อให้เกิดโรค และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกการทดสอบหรือการจัดการบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

History

เมื่อมีการจัดลำดับยีนที่ก่อให้เกิดโรคตั้งแต่ปลายทศวรรษ 1980 เป็นต้นมา ก็เป็นที่ชัดเจนว่ายีนส่วนใหญ่มีการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคที่แตกต่างกันหลายชนิด แทนที่จะเป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นซ้ำเพียงชนิดเดียว โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นตัวอย่างแรกเริ่มและมีอิทธิพล และการจัดทำรายการอัลลีลที่หลากหลายในแหล่งข้อมูลเช่น OMIM และฐานข้อมูลเฉพาะตำแหน่ง ได้ทำให้ความหลากหลายของอัลลีลกลายเป็นลักษณะปกติของโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างความหลากหลายของอัลลีลและความหลากหลายของตำแหน่งคืออะไร?

ความหลากหลายของอัลลีลหมายถึงการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันภายในยีนเดียวกันทำให้เกิดโรค ในขณะที่ความหลากหลายของตำแหน่งหมายถึงการกลายพันธุ์ในยีนที่แตกต่างกันทำให้เกิดความผิดปกติทางคลินิกเดียวกัน

เหตุใดความหลากหลายของอัลลีลจึงมีความสำคัญต่อการทดสอบทางพันธุกรรม?

หากยีนสามารถมีการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคที่แตกต่างกันได้หลายชนิด การค้นหาการกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจงเพียงชนิดเดียวอาจทำให้พลาดสาเหตุได้ ดังนั้นจึงมักจะต้องตรวจสอบยีนทั้งหมด