โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวและความผิดปกติทางพันธุกรรม

โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว (monogenic) เป็นโรคที่เกิดจากการแปรผันในยีนเพียงยีนเดียวเป็นหลัก ซึ่งรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมโดยทั่วไปเป็นไปตามหลักการของเมนเดล โรคเหล่านี้อยู่ระหว่างกฎการแยกตัวของเมนเดลที่เป็นนามธรรมกับความเป็นจริงทางคลินิกของโรคทางพันธุกรรม และเป็นบริบทที่ความสัมพันธ์ระหว่างยีนที่กลายพันธุ์กับลักษณะที่สังเกตได้ถูกศึกษาโดยตรงมากที่สุด

Definition

โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวเป็นภาวะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมซึ่งมีสาเหตุหลักมาจากการแปรผันที่ก่อโรค (หรือหลายรูปแบบ) ในตำแหน่งพันธุกรรมเดียว โดยมีการแยกตัวในครอบครัวตามรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดล ได้แก่ แบบเด่น, แบบด้อย, แบบเชื่อมโยงกับโครโมโซม X หรือแบบไมโทคอนเดรีย

Scope

เนื้อหาส่วนนี้จะนำผู้อ่านไปสู่ความเข้าใจว่าการกลายพันธุ์ในยีนเดี่ยวทำให้เกิดโรคได้อย่างไร: ผลกระทบทางหน้าที่ของการกลายพันธุ์ (การสูญเสียหน้าที่, การเป็นเด่นเชิงลบ, การเพิ่มขึ้นของหน้าที่), การที่จีโนไทป์ส่งผลต่อฟีโนไทป์อย่างไร, และการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันในยีนเดียวกันหรือยีนที่ต่างกันสามารถทำให้เกิดภาพทางคลินิกที่ทับซ้อนกันได้อย่างไร เนื้อหานี้จัดกรอบแนวคิดเหล่านี้เพื่อทำความเข้าใจโรคทางพันธุกรรม ไม่ใช่เพื่อใช้เป็นพื้นฐานในการวินิจฉัยหรือการจัดการผู้ป่วยรายบุคคล

Sub-topics

• Allelic Heterogeneity in Genetic Disease
• Dominant-Negative Mutations
• Genetic Heterogeneity (Locus)
• Genotype-Phenotype Correlation
• Loss-of-Function Mutations

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงในยีนเดียวทำให้เกิดฟีโนไทป์ของโรคได้อย่างไร?
• ทำไมการกลายพันธุ์บางชนิดจึงเป็นแบบเด่นและบางชนิดเป็นแบบด้อย?
• ทำไมผู้ที่มีการกลายพันธุ์ในยีนเดียวกันบางครั้งจึงมีภาพทางคลินิกที่แตกต่างกันมาก?
• เมื่อใดที่ความผิดปกติทางคลินิกเดียวกันเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่แตกต่างกัน?

Key concepts

• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยว (เมนเดล)
• การแปรผันที่ก่อโรคและยีนที่ก่อโรค
• กลไกการสูญเสียหน้าที่เทียบกับการเพิ่มขึ้นของหน้าที่
• ผลกระทบแบบเด่นเชิงลบ
• ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี
• ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์
• ความหลากหลายของอัลลีล
• ความหลากหลายของตำแหน่ง (พันธุกรรม)
• การแสดงออกและระดับความรุนแรงของยีน

Mechanisms

การแปรผันที่ก่อโรคจะเปลี่ยนแปลงปริมาณ โครงสร้าง หรือกิจกรรมของผลิตภัณฑ์ยีน และโรคที่เกิดขึ้นจะขึ้นอยู่กับว่าการเปลี่ยนแปลงนั้นรบกวนการทำงานของเซลล์อย่างไร การแปรผันแบบสูญเสียหน้าที่จะลดหรือกำจัดกิจกรรมของผลิตภัณฑ์ และมักจะแสดงออกเป็นแบบด้อย แม้ว่าภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (haploinsufficiency) อาจทำให้แสดงออกเป็นแบบเด่นได้; การแปรผันแบบเด่นเชิงลบจะสร้างผลิตภัณฑ์ที่เปลี่ยนแปลงไปซึ่งรบกวนผลิตภัณฑ์ของอัลลีลปกติ และการแปรผันแบบเพิ่มขึ้นของหน้าที่จะทำให้เกิดกิจกรรมใหม่หรือกิจกรรมที่มากเกินไป เฮอร์สโควิทซ์ได้เสนอแนวคิดเด่นเชิงลบ และวิลคีได้สังเคราะห์ว่ากลไกเหล่านี้กำหนดได้อย่างไรว่าการกลายพันธุ์จะแสดงออกเป็นแบบเด่นหรือแบบด้อย ยีนเดียวกันสามารถมีอัลลีลที่ก่อโรคได้หลายชนิด (ความหลากหลายของอัลลีล) และความผิดปกติทางคลินิกที่คล้ายคลึงกันอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในตำแหน่งที่แตกต่างกัน (ความหลากหลายของตำแหน่ง) ดังนั้นเส้นทางจากจีโนไทป์ไปสู่ฟีโนไทป์จึงไม่ค่อยเป็นแบบหนึ่งต่อหนึ่ง

Clinical relevance

ความเข้าใจในโรคโมโนจีนิกเป็นพื้นฐานในการตีความผลการทดสอบทางพันธุกรรม การจัดทำรายการยีนที่ก่อโรคในแหล่งข้อมูลเช่น OMIM และเหตุผลว่าทำไมการแปรผันที่กำหนดอาจอธิบายหรือไม่สามารถอธิบายอาการทางคลินิกได้ เนื้อหานี้อธิบายว่าโรคทางพันธุกรรมถูกสร้างแนวคิดและศึกษาอย่างไร; เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การทำนายความเสี่ยง หรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

โดยส่วนใหญ่แล้ว โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวแต่ละโรคเป็นโรคหายาก แต่โดยรวมแล้วส่งผลกระทบต่อประชากรจำนวนมาก และเป็นสาเหตุหลักของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลในวัยเด็กและโรคในเด็กที่รุนแรง โรคซิสติกไฟโบรซิส ซึ่งยีนถูกระบุโดย Riordan และคณะในปี 1989 เป็นหนึ่งในโรคออโตโซมอลด้อยที่พบบ่อยที่สุดในประชากรเชื้อสายยุโรป และเป็นตัวอย่างมาตรฐานที่ใช้ในการอธิบายโรคโมโนจีนิก

History

การศึกษาโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวอย่างเป็นระบบได้รับการกำหนดโดย Victor McKusick ซึ่งแคตตาล็อก Mendelian Inheritance in Man (ปัจจุบันคือ OMIM) ได้กลายเป็นแหล่งอ้างอิงที่ครอบคลุมของภาวะโมโนจีนิก ยุคโมเลกุลนำมาซึ่งการโคลนยีนที่ก่อโรค ซึ่งเป็นตัวอย่างจากการระบุยีน cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ในปี 1989 และงานแนวคิดโดย Herskowitz และ Wilkie ได้ชี้แจงว่าทำไมการกลายพันธุ์จึงแสดงออกเป็นแบบเด่นหรือแบบด้อย แนวคิดเหล่านี้รวมกันทำให้สาขาวิชานี้เปลี่ยนจากการอธิบายรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมไปสู่การอธิบายโรคในระดับการทำงานของยีน

Key figures

• Victor McKusick
• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

อะไรที่ทำให้ความผิดปกติถูกเรียกว่า 'ยีนเดี่ยว' หรือ 'โมโนจีนิก'?

ภาวะนี้มีสาเหตุหลักมาจากการแปรผันในตำแหน่งพันธุกรรมเดียวและมีการแยกตัวในครอบครัวตามหลักการของเมนเดล ซึ่งแตกต่างจากลักษณะที่ซับซ้อนซึ่งได้รับอิทธิพลจากยีนหลายยีนและปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม

การกลายพันธุ์หนึ่งครั้งทำให้เกิดความรุนแรงของโรคเท่ากันเสมอไปหรือไม่?

ไม่ เนื่องจากปัจจัยต่างๆ เช่น อัลลีลเฉพาะ ยีนปรับเปลี่ยน และการแสดงออกที่ไม่สมบูรณ์ บุคคลที่มีการกลายพันธุ์ในยีนเดียวกันอาจแสดงลักษณะทางคลินิกและความรุนแรงที่แตกต่างกันได้