เภสัชพันธุศาสตร์ในโรคมะเร็ง

เภสัชพันธุศาสตร์ในโรคมะเร็งมีความโดดเด่นเนื่องจากมียีนสองชุดที่กำหนดการตอบสนองต่อยา: จีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (germline) ของผู้ป่วย ซึ่งควบคุมการเผาผลาญยาต้านมะเร็งและการทนต่อยาของเนื้อเยื่อผู้ป่วย และจีโนมที่ได้รับมา (somatic) ของเนื้องอก ซึ่งมีอิทธิพลต่อการที่ยาออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายและการเกิดการดื้อยา ความหลากหลายของจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในเอนไซม์ เช่น thiopurine S-methyltransferase, NUDT15 และ dihydropyrimidine dehydrogenase มีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงของการเกิดความเป็นพิษรุนแรงจากเคมีบำบัดทั่วไป ทำให้เป็นหนึ่งในสาขาที่มีการนำเภสัชพันธุศาสตร์ไปประยุกต์ใช้มากที่สุด

Definition

เภสัชพันธุศาสตร์ในโรคมะเร็งคือการศึกษาว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดได้ (germline) และที่ได้รับมาในเนื้องอก (somatic) ร่วมกันกำหนดประสิทธิภาพ การดื้อยา และความเป็นพิษของการบำบัดรักษามะเร็งได้อย่างไร

Scope

บทความนี้ครอบคลุมบทบาทคู่ของความหลากหลายของจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและจีโนมที่ได้รับมาในการตอบสนองต่อยาต้านมะเร็ง ความสัมพันธ์หลักระหว่างยีนและยาที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อความเป็นพิษของเคมีบำบัด (thiopurines, fluoropyrimidines และการกระตุ้น tamoxifen) และความแตกต่างเชิงแนวคิดระหว่างการทำนายความเป็นพิษต่อผู้ป่วยกับการทำนายการตอบสนองของเนื้องอก บทความนี้ถือว่าเภสัชพันธุศาสตร์ในโรคมะเร็งเป็นหัวข้อเชิงแนวคิด และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการให้ยาหรือแนวทางการรักษา

Core questions

• ความหลากหลายของจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและจีโนมที่ได้รับมาแตกต่างกันอย่างไรในการทำนายการตอบสนองต่อยาต้านมะเร็ง?
• ความหลากหลายของจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมใดบ้างที่เชื่อมโยงกับความเป็นพิษรุนแรงของเคมีบำบัด และผ่านเอนไซม์ใด?
• จีโนไทป์ของเนื้องอกกำหนดประสิทธิภาพและการเกิดการดื้อยาได้อย่างไร?
• เหตุใดโรคมะเร็งจึงเป็นหนึ่งในสาขาที่มีการนำเภสัชพันธุศาสตร์ทางคลินิกไปประยุกต์ใช้มากที่สุด?

Key concepts

• ความหลากหลายของจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเทียบกับจีโนมที่ได้รับมา
• TPMT และ NUDT15 ในความเป็นพิษของ thiopurine
• DPYD ในความเป็นพิษของ fluoropyrimidine
• CYP2D6 และการกระตุ้น tamoxifen
• ความเป็นพิษต่อผู้ป่วยเทียบกับการตอบสนองของเนื้องอก
• การดื้อยาที่ได้รับมา

Mechanisms

การตอบสนองต่อยาต้านมะเร็งในโรคมะเร็งถูกกำหนดโดยยีนสองชุดที่ทำงานผ่านเส้นทางที่แตกต่างกัน จีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมควบคุมเอนไซม์ที่กระตุ้น ยับยั้ง และกำจัดยาที่เป็นพิษต่อเซลล์และยาที่ออกฤทธิ์จำเพาะ ดังนั้นความหลากหลายของยีนที่ลดการทำงานที่ถ่ายทอดมาสามารถทำให้เกิดการสะสมของยาหรือสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ในระดับที่เป็นพิษได้: กิจกรรม thiopurine S-methyltransferase หรือ NUDT15 ที่ต่ำจะเพิ่มความเสี่ยงของภาวะไขกระดูกถูกกดจากการใช้ thiopurines กิจกรรม dihydropyrimidine dehydrogenase ที่ลดลงจะเพิ่มความเสี่ยงของความเป็นพิษรุนแรงจาก fluoropyrimidines และกิจกรรม CYP2D6 ควบคุมการเปลี่ยน tamoxifen ไปเป็นสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ ในทางตรงกันข้าม จีโนมที่ได้รับมาของเนื้องอกจะกำหนดว่าเป้าหมายโมเลกุลของยามีอยู่และทำงานหรือไม่ และมีการเปลี่ยนแปลงที่ทำให้เกิดการดื้อยาเกิดขึ้นระหว่างการรักษาหรือไม่ ดังนั้นการทำนายความเป็นพิษต่อผู้ป่วยจึงอาศัยการตรวจจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นหลัก ในขณะที่การทำนายประสิทธิภาพและการดื้อยามักจะขึ้นอยู่กับการตรวจโปรไฟล์ของเนื้องอก (somatic) ทั้งสองส่วนนี้จะต้องนำมาพิจารณาเพื่อทำความเข้าใจการตอบสนองในการบำบัดรักษามะเร็ง

Clinical relevance

หัวข้อนี้ช่วยให้แพทย์และผู้เข้ารับการฝึกอบรมเข้าใจว่าเหตุใดโรคมะเร็งจึงแยกความแตกต่างระหว่างการตรวจจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเพื่อประเมินความเสี่ยงต่อความเป็นพิษกับการตรวจโปรไฟล์ของเนื้องอกเพื่อประเมินประสิทธิภาพ และเหตุใดคู่ยีน-ยาที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหลายคู่จึงเป็นหนึ่งในคู่ที่มีประโยชน์มากที่สุดในเภสัชพันธุศาสตร์ บทความนี้เป็นแหล่งข้อมูลเพื่อการศึกษา โดยอธิบายถึงวิธีการให้เหตุผลเกี่ยวกับหลักฐานการตอบสนองต่อยาต้านมะเร็ง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความหลากหลายของยีนเภสัชกรรมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษของเคมีบำบัดมีความถี่แตกต่างกันไปในประชากรบรรพบุรุษ ซึ่งเป็นเหตุผลที่แนวทางปฏิบัติสำหรับ thiopurines และ fluoropyrimidines พิจารณาการกระจายของอัลลีลเฉพาะประชากร การเปลี่ยนแปลงของยีนที่ได้รับมาที่เกี่ยวข้องกับประสิทธิภาพจะแตกต่างกันไปตามชนิดของเนื้องอกและเนื้องอกแต่ละชนิด

Evidence & guidelines

โรคมะเร็งมีคำแนะนำทางเภสัชพันธุศาสตร์ทางคลินิกที่ได้รับการสนับสนุนดีที่สุดหลายประการ: แนวทางการนำไปปฏิบัติครอบคลุมการให้ยา thiopurine ที่เกี่ยวข้องกับจีโนไทป์ TPMT และ NUDT15 การให้ยา fluoropyrimidine ที่เกี่ยวข้องกับจีโนไทป์ DPYD และอิทธิพลของ CYP2D6 ต่อ tamoxifen สิ่งเหล่านี้ได้รับการดูแลโดย PharmGKB และแปลโดยกลุ่มความร่วมมือในการนำไปปฏิบัติ เช่น CPIC

History

โรคมะเร็งเป็นสาขาแรกๆ และเป็นสาขาที่ประสบความสำเร็จในการนำเภสัชพันธุศาสตร์ทางคลินิกมาใช้ เนื่องจากยาที่เป็นพิษต่อเซลล์มีช่วงการรักษาที่แคบและมีผลข้างเคียงที่เป็นพิษรุนแรงที่จำกัดปริมาณยา ดังนั้นความแตกต่างทางพันธุกรรมในการเผาผลาญยาจึงมีผลทางคลินิกที่ชัดเจน การรับรู้ถึงการขาด thiopurine S-methyltransferase และต่อมา NUDT15 และ dihydropyrimidine dehydrogenase ที่เชื่อมโยงจีโนไทป์เฉพาะกับความเสี่ยงต่อความเป็นพิษ ในขณะที่การเพิ่มขึ้นของการตรวจโปรไฟล์จีโนมของเนื้องอกได้เพิ่มมิติของยีนที่ได้รับมาซึ่งปัจจุบันกำหนดแนวทางการรักษามะเร็งส่วนใหญ่

Debates

การทำนายความเป็นพิษของจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเทียบกับการทำนายประสิทธิภาพของจีโนมที่ได้รับมา

เภสัชพันธุศาสตร์ในโรคมะเร็งครอบคลุมการใช้งานสองแบบที่แตกต่างกัน — การตรวจจีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเพื่อคาดการณ์ความเป็นพิษต่อผู้ป่วย และการตรวจโปรไฟล์ของเนื้องอกเพื่อทำนายประสิทธิภาพและการดื้อยา — และการบูรณาการสิ่งเหล่านี้ในเชิงแนวคิดและการปฏิบัติในการดูแลรักษายังคงเป็นประเด็นที่กำลังถกเถียงกันอยู่

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

เหตุใดเภสัชพันธุศาสตร์ในโรคมะเร็งจึงเกี่ยวข้องกับยีนสองชุด?

จีโนมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (germline) ของผู้ป่วยกำหนดว่ายาต้านมะเร็งถูกเผาผลาญและทนต่อยาได้อย่างไร ในขณะที่จีโนมที่ได้รับมา (somatic) ของเนื้องอกกำหนดว่ายาออกฤทธิ์หรือไม่และเกิดการดื้อยาหรือไม่ ดังนั้นทั้งสองจึงมีส่วนในการกำหนดการตอบสนอง

ยีนที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมใดบ้างที่เชื่อมโยงกับความเป็นพิษของเคมีบำบัด?

ความหลากหลายใน TPMT และ NUDT15 เชื่อมโยงกับความเป็นพิษของ thiopurine, DPYD กับความเป็นพิษของ fluoropyrimidine และกิจกรรม CYP2D6 ส่งผลต่อการกระตุ้น tamoxifen ทำให้สิ่งเหล่านี้เป็นหนึ่งในความสัมพันธ์ระหว่างยีน-ยาที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดในโรคมะเร็ง