เภสัชพันธุศาสตร์ในประชากรเด็ก

เภสัชพันธุศาสตร์ในประชากรเด็กเกี่ยวข้องกับว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ได้รับมาในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา ตัวขนส่งยา และเป้าหมายของยา แสดงออกอย่างไรภายใต้บริบทของการพัฒนาในวัยเด็กที่เปลี่ยนแปลงไป ตั้งแต่ทารกแรกเกิดไปจนถึงวัยรุ่น กิจกรรมของเอนไซม์ เช่น กลุ่มไซโตโครม P450 และเอนไซม์คอนจูเกต จะเป็นไปตามเส้นทางการเจริญเติบโต ดังนั้นฟีโนไทป์ของการตอบสนองต่อยาที่เกิดจากจีโนไทป์ที่กำหนดจึงไม่คงที่ แต่จะเปลี่ยนแปลงไปเมื่อเด็กเติบโตขึ้น สาขาวิชานี้ศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และการเจริญเติบโต

Definition

เภสัชพันธุศาสตร์ในประชากรเด็กคือการศึกษาว่าปัจจัยทางพันธุกรรมของการตอบสนองต่อยา มีปฏิสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงพัฒนาการในการแสดงออกและกิจกรรมของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา ตัวขนส่งยา และเป้าหมายของยาอย่างไรตลอดช่วงวัยทารก วัยเด็ก และวัยรุ่น เพื่อกำหนดการได้รับยาและผลกระทบของยา

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงการควบคุมการพัฒนา (ontogenic) ของวิถีการจัดการยา ความไม่สอดคล้องกันที่เกิดขึ้นระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ที่สังเกตได้ในแต่ละช่วงอายุ และความสัมพันธ์ระหว่างยีนกับยาที่สำคัญในเด็กที่ระบุไว้ในแนวทางการนำไปปฏิบัติ รวมถึงยาไทโอพิวรีนในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็ก บทความนี้ถือว่าเภสัชพันธุศาสตร์ในเด็กเป็นหัวข้อทางระเบียบวิธีและแนวคิด ไม่ใช่แนวทางทางคลินิกหรือการให้ยา

Core questions

• การเจริญเติบโตของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาปรับเปลี่ยนฟีโนไทป์ที่คาดการณ์โดยจีโนไทป์ของเด็กได้อย่างไร?
• ในระยะพัฒนาการใดที่จีโนไทป์กลายเป็นปัจจัยหลักในการกำหนดการตอบสนองต่อยา?
• คู่ยีน-ยาในเด็กคู่ใดที่มีหลักฐานเพียงพอที่จะเป็นแนวทางในการตีความ และคู่ใดที่อนุมานมาจากผู้ใหญ่?
• การเจริญเติบโตทำให้การแปลจากจีโนไทป์เป็นฟีโนไทป์ที่เสถียรในผู้ใหญ่ซับซ้อนขึ้นได้อย่างไร?

Key concepts

• เภสัชวิทยาพัฒนาการ
• การเจริญเติบโตของเอนไซม์ไซโตโครม P450
• ความไม่สอดคล้องกันระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ในช่วงต้นของชีวิต
• เภสัชจลนศาสตร์ตามการเจริญเติบโต
• TPMT และ NUDT15 ในการตอบสนองต่อไทโอพิวรีน
• การอนุมานจากหลักฐานในผู้ใหญ่

Mechanisms

การกำจัดยาในเด็กถูกกำหนดโดยการเปลี่ยนแปลงที่ขึ้นกับอายุในองค์ประกอบของร่างกาย การทำงานของอวัยวะ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งการแสดงออกของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาและตัวขนส่งยา เอนไซม์ไซโตโครม P450 และเอนไซม์เฟส II หลายชนิดมีระดับต่ำหรือไม่มีเลยตั้งแต่แรกเกิด และจะเพิ่มขึ้นจนถึงระดับกิจกรรมของผู้ใหญ่ หรือเกินกว่านั้นชั่วคราวในช่วงหลายเดือนถึงหลายปี; บางวิถีทางจะมีการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกที่ชัดเจนในช่วงวัยทารก ดังนั้นตัวแปรทางเภสัชพันธุศาสตร์จึงถูกอ่านเทียบกับพื้นฐานพัฒนาการนี้: อัลลีลที่มีการทำงานลดลงอาจมีความสำคัญน้อยเมื่อเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องยังไม่แสดงออก และจะมีความสำคัญมากขึ้นเมื่อเอนไซม์นั้นเจริญเต็มที่ ในกรณีที่กิจกรรมของเอนไซม์ส่วนใหญ่ถูกกำหนดโดยพันธุกรรมและมีเสถียรภาพทางพัฒนาการ เช่น thiopurine S-methyltransferase การตีความที่นำโดยจีโนไทป์สามารถถ่ายทอดจากผู้ใหญ่ไปยังเด็กได้โดยตรงมากขึ้น ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมเภสัชพันธุศาสตร์ของไทโอพิวรีนจึงเป็นตัวอย่างที่พัฒนาได้ดีในเด็ก

Clinical relevance

หัวข้อนี้ช่วยให้แพทย์และผู้ฝึกอบรมเข้าใจว่าเหตุใดผลลัพธ์ทางเภสัชพันธุศาสตร์ในเด็กจึงถูกตีความร่วมกับระยะพัฒนาการของเด็ก และเหตุใดหลักฐานความสัมพันธ์ระหว่างยีนกับยาในผู้ใหญ่จึงไม่สามารถนำมาใช้กับเด็กได้โดยไม่เปลี่ยนแปลงเสมอไป เป็นการให้ความรู้เชิงอ้างอิง: อธิบายว่าหลักฐานการตอบสนองต่อยาในเด็กถูกสร้างขึ้นและให้เหตุผลอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความถี่ของอัลลีลของฟาร์มาโคจีนในเด็กสะท้อนถึงความถี่ในประชากรต้นกำเนิด แต่การแสดงออกทางคลินิกของตัวแปรขึ้นอยู่กับระยะพัฒนาการ; หลักฐานทางเภสัชพันธุศาสตร์ในเด็กกระจุกตัวอยู่ในไม่กี่สาขาการรักษา โดยเฉพาะมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันในเด็กและการรักษาด้วยไทโอพิวรีนเป็นกลุ่มที่ได้รับการศึกษามากที่สุด

Evidence & guidelines

แนวทางการนำไปปฏิบัติสำหรับคู่ยีน-ยาบางคู่ได้รับข้อมูลจากข้อมูลในเด็ก โดยเฉพาะอย่างยิ่งการให้ยาไทโอพิวรีนที่เกี่ยวข้องกับจีโนไทป์ TPMT และ NUDT15 ในขณะที่ยาอื่นๆ อีกหลายชนิด คำแนะนำสำหรับเด็กได้มาจากการอนุมานจากการศึกษาในผู้ใหญ่ เนื่องจากมีการทดลองทางเภสัชพันธุศาสตร์ในเด็กโดยเฉพาะอย่างจำกัด PharmGKB และกลุ่มความร่วมมือในการนำไปปฏิบัติได้รวบรวมหลักฐานที่เกี่ยวข้อง

History

การบำบัดด้วยยาในเด็กถูกอธิบายมานานในแง่ของการปรับขนาดยาผู้ใหญ่ตามน้ำหนักตัว แต่เภสัชวิทยาพัฒนาการได้ยืนยันว่าการเจริญเติบโตของวิถีการจัดการยาไม่เป็นเชิงเส้นและจำเพาะต่อวิถีทาง เมื่อความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์ของเชื้อสายได้รับการระบุ สาขาวิชานี้ตระหนักว่าจีโนไทป์และการเจริญเติบโตเป็นตัวกำหนดการตอบสนองในเด็ก และเภสัชพันธุศาสตร์ของไทโอพิวรีนในมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็กกลายเป็นความสำเร็จในการนำไปใช้ในระยะแรก

Debates

คำแนะนำทางเภสัชพันธุศาสตร์สำหรับผู้ใหญ่สามารถนำไปใช้กับเด็กได้หรือไม่?

เนื่องจากการแสดงออกของเอนไซม์จะเจริญเติบโตตามอายุ ผลกระทบของตัวแปรต่อการตอบสนองต่อยาอาจแตกต่างกันระหว่างผู้ใหญ่และเด็กเล็ก ดังนั้นขอบเขตที่แนวทางความสัมพันธ์ระหว่างยีนกับยาในผู้ใหญ่สามารถนำไปใช้กับช่วงอายุของเด็กจึงยังไม่แน่นอนและขึ้นอยู่กับความเสถียรทางพัฒนาการของวิถีทางที่เกี่ยวข้อง

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

เหตุใดจีโนไทป์การตอบสนองต่อยาของเด็กจึงสามารถทำนายฟีโนไทป์ที่แตกต่างจากจีโนไทป์เดียวกันในผู้ใหญ่ได้?

เนื่องจากเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาหลายชนิดจะเจริญเติบโตอย่างค่อยเป็นค่อยไปหลังคลอด ผลกระทบทางหน้าที่ของตัวแปรจึงขึ้นอยู่กับปริมาณของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องที่แสดงออกในระยะพัฒนาการของเด็ก

ตัวอย่างเภสัชพันธุศาสตร์ในเด็กที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดคืออะไร?

การบำบัดด้วยไทโอพิวรีนในมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็ก ซึ่งจีโนไทป์ TPMT และ NUDT15 เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อความเป็นพิษ เป็นหนึ่งในความสัมพันธ์ระหว่างยีนกับยาในเด็กที่พัฒนาได้ดีที่สุดในแนวทางการนำไปปฏิบัติ