เภสัชพันธุศาสตร์ในประชากรกลุ่มพิเศษ
เภสัชพันธุศาสตร์ในประชากรกลุ่มพิเศษจะศึกษาว่าความแปรผันทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดมาในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา ตัวขนส่งยา และเป้าหมายของยา มีปฏิสัมพันธ์กับสรีรวิทยาและภาวะของโรคที่แตกต่างกันไปในกลุ่มผู้ป่วยเฉพาะ เช่น เด็ก ผู้สูงอายุ สตรีมีครรภ์และให้นมบุตร ผู้ที่มีภาวะการทำงานของอวัยวะบกพร่อง และผู้ป่วยโรคมะเร็ง ในกลุ่มเหล่านี้ ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และการตอบสนองต่อยาจะถูกปรับเปลี่ยนโดยระยะพัฒนาการ การลดลงตามวัย การปรับตัวทางสรีรวิทยา หรือการเปลี่ยนแปลงในการกำจัดยา ดังนั้นข้อมูลทางพันธุกรรมจึงต้องได้รับการตีความควบคู่ไปกับบริบทเฉพาะของประชากร
Definition
เภสัชพันธุศาสตร์ในประชากรกลุ่มพิเศษคือการศึกษาว่าปัจจัยทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดได้ (และในโรคมะเร็ง คือปัจจัยที่เกิดจากเนื้องอก) ซึ่งกำหนดการตอบสนองต่อยา ผสมผสานกับลักษณะทางพัฒนาการที่เกี่ยวข้องกับอายุ ทางสรีรวิทยา หรือทางพยาธิวิทยาของกลุ่มผู้ป่วยที่กำหนด เพื่อกำหนดการสัมผัสยา ประสิทธิภาพ และความเป็นพิษของยาได้อย่างไร
Scope
เนื้อหาส่วนนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจว่าเหตุใดการทำนายทางเภสัชพันธุศาสตร์เพียงอย่างเดียวจึงไม่สามารถนำไปใช้ได้เหมือนเดิมตลอดช่วงชีวิตหรือในภาวะของโรคต่างๆ ครอบคลุมถึงปฏิสัมพันธ์เชิงแนวคิดระหว่างความแปรผันของเชื้อพันธุ์ (และในด้านเนื้องอกวิทยา คือความแปรผันของเซลล์ร่างกาย) และปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรมที่ปรับเปลี่ยนการจัดการยา และเชื่อมโยงไปยังหัวข้อที่เกี่ยวข้องกับเภสัชพันธุศาสตร์ในเด็ก ผู้สูงอายุ การตั้งครรภ์/การให้นมบุตร การทำงานของอวัยวะบกพร่อง และเนื้องอกวิทยา เป็นภาพรวมเชิงการศึกษาอ้างอิงและไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับคำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา
Sub-topics
Core questions
- ความแปรผันทางเภสัชพันธุศาสตร์เดียวกันสามารถส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์การตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกันได้อย่างไร เมื่อสรีรวิทยาของโฮสต์แตกต่างกันไปตามอายุ การตั้งครรภ์ หรือการทำงานของอวัยวะ?
- เมื่อใดที่จีโนไทป์เป็นปัจจัยกำหนดหลักของการตอบสนองต่อยา และเมื่อใดที่ถูกบดบังด้วยการพัฒนา การสูงวัย หรือการเปลี่ยนแปลงในการกำจัดยา?
- ความแปรผันของเซลล์ร่างกาย (เนื้องอก) และเชื้อพันธุ์ร่วมกันควบคุมการตอบสนองต่อยาในด้านเนื้องอกวิทยาได้อย่างไร?
- การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาเฉพาะประชากรควรได้รับการพิจารณาควบคู่ไปกับจีโนไทป์อย่างไรเมื่อตีความหลักฐานทางเภสัชพันธุศาสตร์?
Key concepts
- ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสรีรวิทยา
- ความไม่สอดคล้องกันระหว่างจีโนไทป์กับฟีโนไทป์ (ฟีโนคอนเวอร์ชัน)
- การพัฒนาของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา
- การเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ
- ความแปรผันของเชื้อพันธุ์เทียบกับเซลล์ร่างกาย
- ความถี่ของอัลลีลเฉพาะประชากร
- บริบทของการให้ยาที่แม่นยำ
Mechanisms
การตอบสนองต่อยาถูกควบคุมโดยการดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ และการกำจัดยา รวมถึงความไวของเป้าหมายระดับโมเลกุลของยา ความแปรผันทางเภสัชพันธุศาสตร์ของเชื้อพันธุ์มีผลต่อกระบวนการเหล่านี้โดยการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ไซโตโครม P450 เอนไซม์คอนจูเกตระยะที่สอง ตัวขนส่ง และตัวรับ ในประชากรกลุ่มพิเศษ มีความแปรผันอีกชั้นหนึ่งที่ซ้อนทับอยู่: การแสดงออกของเอนไซม์และตัวขนส่งเป็นไปตามเส้นทางพัฒนาการในเด็ก ลดลงหรือเปลี่ยนแปลงไปตามวัย เปลี่ยนแปลงไปตามการปรับตัวทางสรีรวิทยาของการตั้งครรภ์ และถูกรบกวนโดยการทำงานของตับหรือไตที่บกพร่อง ดังนั้น ฟีโนไทป์การตอบสนองต่อยาโดยรวมจึงสะท้อนถึงผลผลิตของความสามารถที่ถ่ายทอดมาและสภาวะทางสรีรวิทยาในปัจจุบัน ซึ่งเป็นความสัมพันธ์ที่ถูกจับไว้ในแนวคิดของฟีโนคอนเวอร์ชัน (phenoconversion) ซึ่งจีโนไทป์ของผู้เผาผลาญยาได้ดี (extensive-metabolizer) มีพฤติกรรมเหมือนฟีโนไทป์ที่มีการทำงานลดลง (reduced-function phenotype) เนื่องจากยาร่วมที่ได้รับหรือโรค ในด้านเนื้องอกวิทยา มีมิติเพิ่มเติมเข้ามา เนื่องจากความผิดปกติที่เกิดขึ้นในเนื้องอก (somatic) ซึ่งแตกต่างจากเชื้อพันธุ์ของโฮสต์ สามารถขับเคลื่อนทั้งประสิทธิภาพและความต้านทานได้
Clinical relevance
การทำความเข้าใจในสาขานี้ช่วยให้แพทย์และผู้เข้ารับการฝึกอบรมสามารถประเมินได้ว่าเหตุใดผลการทดสอบทางเภสัชพันธุศาสตร์จึงถูกตีความภายในบริบทของอายุและสรีรวิทยาของผู้ป่วย ไม่ใช่แยกจากกัน และเหตุใดแหล่งข้อมูลการนำไปใช้ เช่น PharmGKB และแนวทางปฏิบัติของกลุ่มผู้เชี่ยวชาญจึงเน้นย้ำถึงบริบทของประชากร เนื้อหาอธิบายถึงวิธีการสร้างและให้เหตุผลเกี่ยวกับหลักฐาน ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การให้ยา หรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล
Epidemiology
ฟาร์มาโคยีน (pharmacogenes) ที่มีความสำคัญในการทำงานมีความถี่ของอัลลีลที่แตกต่างกันอย่างมากในประชากรทั่วโลก ดังนั้นความน่าจะเป็นล่วงหน้าของฟีโนไทป์การตอบสนองต่อยาที่กำหนดจึงแตกต่างกันไปตามเชื้อชาติและกลุ่มทางสรีรวิทยา การสำรวจลำดับพันธุกรรมขนาดใหญ่ได้บันทึกความหลากหลายนี้สำหรับตระกูลไซโตโครม P450
Evidence & guidelines
ความรู้ในสาขานี้ได้รับการรวบรวมโดยแหล่งข้อมูลเช่น Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) และถูกแปลเป็นคำแนะนำที่นำไปปฏิบัติได้โดยกลุ่มผู้เชี่ยวชาญด้านการนำไปใช้ หลักฐานเฉพาะประชากรมีความไม่สม่ำเสมอ — แข็งแกร่งสำหรับคู่ยีน-ยาบางชนิดในด้านเนื้องอกวิทยา และมีน้อยสำหรับการตั้งครรภ์ — ดังนั้นคำแนะนำจึงต้องได้รับการตีความอย่างระมัดระวังในกรณีที่ข้อมูลโดยตรงในประชากรกลุ่มพิเศษมีจำกัด
History
เภสัชพันธุศาสตร์เติบโตจากการสังเกตความแตกต่างทางพันธุกรรมในการตอบสนองต่อยาในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ไปสู่สาขาวิชาที่ครอบคลุมทั้งจีโนม เมื่อความแปรผันของเชื้อพันธุ์ในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญและเป้าหมายถูกทำแผนที่ ก็เป็นที่ชัดเจนว่าจีโนไทป์เพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายการตอบสนองในกลุ่มที่สรีรวิทยาแตกต่างจากบรรทัดฐานของผู้ใหญ่ที่ศึกษาได้ ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการมุ่งเน้นที่ชัดเจนในประชากรกลุ่มพิเศษและการบูรณาการข้อมูลทางพันธุกรรมเข้ากับข้อมูลพัฒนาการและภาวะของโรค
Debates
- หลักฐานทางเภสัชพันธุศาสตร์ในผู้ใหญ่สามารถขยายไปถึงเด็ก การตั้งครรภ์ และการทำงานของอวัยวะที่บกพร่องได้ไกลแค่ไหน?
- การศึกษาทางเภสัชพันธุศาสตร์ส่วนใหญ่จะคัดเลือกผู้ใหญ่ที่ไม่ตั้งครรภ์ซึ่งมีการทำงานของอวัยวะที่ค่อนข้างสมบูรณ์ ดังนั้นความถูกต้องของการอนุมานคำแนะนำยีน-ยาไปยังประชากรที่มีสรีรวิทยาที่แตกต่างกันจึงเป็นที่ถกเถียงและเป็นช่องว่างของหลักฐานที่ได้รับการยอมรับ
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- Teri Klein
Related topics
Seminal works
- evans-2003
- wang-2011
- relling-2015
Frequently asked questions
- ทำไมเภสัชพันธุศาสตร์จึงต้องมุ่งเน้นไปที่ประชากรกลุ่มพิเศษโดยเฉพาะ?
- เนื่องจากฟีโนไทป์การตอบสนองต่อยาที่เกิดจากความแปรผันทางพันธุกรรมสามารถถูกปรับเปลี่ยนได้ด้วยระยะพัฒนาการ การสูงวัย การตั้งครรภ์ หรือการทำงานของอวัยวะที่บกพร่อง ดังนั้นจีโนไทป์จึงต้องได้รับการตีความร่วมกับบริบททางสรีรวิทยาเฉพาะประชากร ไม่ใช่แยกจากกัน
- จีโนไทป์ของเชื้อพันธุ์เป็นปัจจัยทางพันธุกรรมเพียงอย่างเดียวที่สำคัญในประชากรเหล่านี้หรือไม่?
- ไม่ ในประชากรกลุ่มพิเศษส่วนใหญ่ ความแปรผันที่ถ่ายทอดมา (เชื้อพันธุ์) เป็นจุดสนใจ แต่ในด้านเนื้องอกวิทยา การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในเนื้องอก (เซลล์ร่างกาย) ก็มีความสำคัญต่อการทำนายประสิทธิภาพและความต้านทานของยาเช่นกัน