ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ

ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ คือการจับกันแบบผันกลับได้ (หรือบางครั้งผันกลับไม่ได้) ของโมเลกุลยาเข้ากับเป้าหมายมหโมเลกุลที่จำเพาะเจาะจง ซึ่งส่วนใหญ่มักเป็นโปรตีนตัวรับ และเป็นจุดเริ่มต้นของการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ความแข็งแรงของการจับกันนี้ (ความสัมพันธ์) และสัดส่วนของเป้าหมายที่ถูกจับ ถือเป็นจุดเริ่มต้นเชิงปริมาณสำหรับเภสัชพลศาสตร์เกือบทั้งหมด

Definition

ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ คือการจับกันของยา (ลิแกนด์) กับตัวรับที่จำเพาะเจาะจง หรือเป้าหมายมหโมเลกุลอื่น ๆ ซึ่งถูกควบคุมโดยความสัมพันธ์ระหว่างกัน ซึ่งเป็นตัวกำหนดการครอบครองตัวรับ และเป็นเหตุการณ์เริ่มต้นในการก่อให้เกิดผลของยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานระดับโมเลกุลของการที่ยาจดจำและจับกับเป้าหมาย, ประเภทหลักของเป้าหมายยา, กฎการกระทำของมวลที่นำมาใช้กับการจับ, และแนวคิดเรื่องความสัมพันธ์, การครอบครอง, และสมดุลการจับ หัวข้อนี้ถือว่าปฏิกิริยาเป็นแนวคิดอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยา

Core questions

• ยาจับกับเป้าหมายระดับโมเลกุลใด และการจดจำเกิดขึ้นได้อย่างไร?
• ความสัมพันธ์กำหนดสัดส่วนของตัวรับที่ถูกจับที่ความเข้มข้นหนึ่งได้อย่างไร?
• การจับ (การครอบครอง) เกี่ยวข้องกับผลที่เกิดขึ้นได้อย่างไร?
• ความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์และประสิทธิภาพคืออะไร?

Key concepts

• ตัวรับและลิแกนด์
• ความสัมพันธ์และค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล
• การครอบครองตัวรับ
• กฎการกระทำของมวล
• จลนพลศาสตร์การจับ (การรวมตัวและการแตกตัว)
• ประเภทเป้าหมายยา: ตัวรับ, เอนไซม์, ช่องไอออน, ตัวขนส่ง
• ความจำเพาะเจาะจงและเฉพาะเจาะจง
• ตัวรับสำรอง (receptor reserve)

Key theories

แบบจำลองการจับแบบการกระทำของมวล (การครอบครอง)

ตามแนวคิดของ Clark การจับของยากับตัวรับถือเป็นปฏิกิริยาสองโมเลกุลที่ผันกลับได้ซึ่งเป็นไปตามกฎการกระทำของมวล ดังนั้นการครอบครองแบบเศษส่วนจึงเป็นไปตามฟังก์ชันไฮเปอร์โบลิก (แบบ Langmuir) ของความเข้มข้นของยา ซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดยค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล

Mechanisms

ยาจับกับเป้าหมายผ่านปฏิกิริยาที่เสริมกัน ซึ่งโดยทั่วไปไม่ใช่พันธะโควาเลนต์ (พันธะไฮโดรเจน, การสัมผัสแบบไอออนิกและแบบไม่ชอบน้ำ, แรงแวนเดอร์วาลส์) และบางครั้งผ่านพันธะโควาเลนต์ที่ก่อให้เกิดผลยาวนาน การจับถูกอธิบายโดยกฎการกระทำของมวล: ที่สมดุล สัดส่วนของตัวรับที่ถูกจับเป็นฟังก์ชันไฮเปอร์โบลิกที่อิ่มตัวได้ของความเข้มข้นของยา ซึ่งสรุปได้ด้วยค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล เป้าหมายหลักสี่ประเภท ได้แก่ ตัวรับ (รวมถึงตัวรับที่จับกับโปรตีน G แบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์), เอนไซม์, ช่องไอออน, และตัวขนส่ง การครอบครองเป็นสิ่งจำเป็นแต่ไม่เพียงพอต่อการออกฤทธิ์: การเปลี่ยนจากการครอบครองไปสู่การตอบสนองขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพและการเชื่อมโยงการกระตุ้น-การตอบสนอง ซึ่งเป็นเหตุผลที่แบบจำลองเชิงปฏิบัติการเพิ่มฟังก์ชันตัวแปลงเพื่อเชื่อมโยงการจับกับผลที่สังเกตได้

Clinical relevance

เนื่องจากความสัมพันธ์และความจำเพาะเจาะจงเป็นตัวกำหนดว่ายาจะจับกับเป้าหมายใด แนวคิดเกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับจึงเป็นพื้นฐานในการอธิบายการออกฤทธิ์และผลข้างเคียงของยา บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและอธิบายหลักการจับในระดับแนวคิด ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจเรื่องขนาดยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

สัญลักษณ์และคำจำกัดความมาตรฐานสำหรับค่าคงที่ความสัมพันธ์, ค่าคงที่การแตกตัว, และคำศัพท์ที่เกี่ยวข้องกับการจับ ได้รับการดูแลโดยคณะกรรมการ IUPHAR ว่าด้วยการตั้งชื่อตัวรับและการจำแนกยา ซึ่งเป็นผู้กำหนดคำศัพท์ที่ตกลงร่วมกันที่ใช้ในการรายงานปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ

History

แนวคิดที่ว่ายาออกฤทธิ์ต่อ 'สารรับ' ที่จำเพาะเจาะจง ได้รับการเสนอโดย Langley และ Ehrlich ในช่วงเปลี่ยนศตวรรษที่ 20 Clark ได้ให้แนวคิดนี้มีรูปแบบเชิงปริมาณในช่วงทศวรรษที่ 1920 และ 1930 โดยการประยุกต์ใช้กฎการกระทำของมวลกับการจับของยา ซึ่งเป็นการสร้างกรอบการครอบครอง การระบุและการโคลนโปรตีนตัวรับในภายหลัง รวมถึงตัวรับที่จับกับโปรตีน G แบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งได้รับการอธิบายโดย Lefkowitz และคณะ ได้เปลี่ยนตัวรับที่เป็นนามธรรมให้กลายเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลที่ชัดเจน

Debates

การครอบครองกำหนดการตอบสนองทั้งหมดหรือไม่?

ทฤษฎีการครอบครองแบบง่ายทำนายว่าผลลัพธ์จะติดตามการครอบครองตัวรับ แต่การมีอยู่ของตัวรับสำรองและการตอบสนองสูงสุดที่ขึ้นอยู่กับเนื้อเยื่อแสดงให้เห็นว่าการครอบครองและผลลัพธ์ไม่เหมือนกัน ซึ่งเป็นแรงจูงใจให้เกิดแบบจำลองประสิทธิภาพและแบบจำลองเชิงปฏิบัติการ (ตัวแปลง) ที่แยกการจับออกจากการเชื่อมโยงการกระตุ้น-การตอบสนอง

Key figures

• Alfred Joseph Clark
• Paul Ehrlich
• John Newport Langley
• Robert Lefkowitz
• James Black

Seminal works

• clark-1933
• black-leff-1983
• pierce-2002

Frequently asked questions

ความสัมพันธ์ในการออกฤทธิ์ของยาต่อตัวรับคืออะไร?

ความสัมพันธ์คือแนวโน้มของยาที่จะจับกับตัวรับของมัน ซึ่งวัดได้ด้วยค่าคงที่การแตกตัวที่สมดุล โดยค่าที่ต่ำกว่าแสดงถึงการจับที่แน่นกว่าและดังนั้นจึงมีความสัมพันธ์ที่สูงกว่า

เหตุใดยาจึงสามารถจับกับตัวรับได้โดยไม่ก่อให้เกิดผลสูงสุด?

เนื่องจากการก่อให้เกิดผลยังต้องอาศัยประสิทธิภาพและการเชื่อมโยงที่มีประสิทธิภาพของการกระตุ้นตัวรับกับการตอบสนองปลายน้ำ; ความสัมพันธ์ควบคุมการจับ แต่ขนาดของผลลัพธ์ที่เกิดขึ้นขึ้นอยู่กับปัจจัยทางเภสัชพลศาสตร์เพิ่มเติม