ปฏิกิริยาและการจับกันระหว่างยา-ตัวรับ
ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับเป็นเหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่ยาออกฤทธิ์ส่วนใหญ่: ยา (ลิแกนด์) จะรวมตัวทางกายภาพกับเป้าหมายมหโมเลกุลที่จำเพาะเจาะจง ซึ่งโดยทั่วไปคือโปรตีน และการรวมตัวนั้นจะถูกแปลไปเป็นการตอบสนองทางชีวภาพ สาขาวิชานี้รวบรวมหลักการที่อธิบายว่ายาจดจำเป้าหมายได้อย่างไร จับกันแน่นและเลือกสรรอย่างไร และการจับกันนั้นเชื่อมโยงกับการออกฤทธิ์อย่างไร
Definition
ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับคือการรวมตัวแบบผันกลับได้ (หรือที่พบน้อยกว่าคือแบบผันกลับไม่ได้) ระหว่างโมเลกุลยาและตำแหน่งการจับที่จำเพาะเจาะจงบนมหโมเลกุลเป้าหมาย ซึ่งมีลักษณะเฉพาะด้วยความสัมพันธ์ ความจำเพาะเจาะจง และวิธีการที่การครอบครองตำแหน่งถูกส่งผ่านไปสู่ผลที่วัดได้
Scope
สาขาวิชานี้ครอบคลุมการจับกันของยากับตัวรับและเป้าหมายมหโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง รวมถึงพื้นฐานทางเคมีของการจดจำ คำอธิบายเชิงปริมาณของความสัมพันธ์และความครอบครอง จลนพลศาสตร์ของการรวมตัวและการแยกตัว และความแตกต่างระหว่างตำแหน่งที่แข่งขันกันเพื่อตำแหน่งเดียวกัน (orthosteric) และตำแหน่งที่ออกฤทธิ์ในตำแหน่งที่แตกต่างกัน (allosteric) โดยมีกรอบเป็นเภสัชพลศาสตร์พื้นฐานและถือว่าการจับกันเป็นขั้นตอนต้นน้ำที่กำหนดการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาปลายน้ำ; ไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา
Sub-topics
Core questions
- อะไรเป็นตัวกำหนดว่ายาจะจับกับตัวรับที่กำหนดได้หรือไม่และแน่นแค่ไหน?
- สัดส่วนของตัวรับที่ถูกครอบครองสัมพันธ์กับความเข้มข้นของยาอิสระอย่างไร?
- อัตราการจับกันและการแยกตัวมีผลต่อช่วงเวลาและความคงอยู่ของปฏิกิริยาอย่างไร?
- ตำแหน่ง orthosteric และ allosteric แตกต่างกันอย่างไรในการมีอิทธิพลต่อพฤติกรรมของตัวรับ?
- สารต้านขัดขวางการจับกันหรือการออกฤทธิ์ของสารกระตุ้นได้อย่างไร?
Key concepts
- ความสัมพันธ์
- ความจำเพาะเจาะจงและการเลือกสรร
- การครอบครองตัวรับ
- ค่าคงที่อัตราการรวมตัวและการแยกตัว
- ค่าคงที่การแยกตัวที่สมดุล (Kd)
- ตำแหน่ง Orthosteric เทียบกับ Allosteric
- สารกระตุ้น สารต้าน และสารกระตุ้นบางส่วน
- ประสิทธิภาพและฤทธิ์ภายใน
Key theories
- ทฤษฎีการครอบครอง
- มุมมองแบบคลาสสิกที่ว่าขนาดของผลของยาเป็นฟังก์ชันของสัดส่วนของตัวรับที่ยาครอบครอง โดยมีผลสูงสุดเมื่อครอบครองเต็มที่; ได้รับการปรับปรุงในภายหลังเพื่อแยกการจับกัน (ความสัมพันธ์) ออกจากความสามารถในการสร้างการตอบสนอง (ประสิทธิภาพ)
- แบบจำลองการทำงานของการกระตุ้น
- กรอบการทำงานที่เชื่อมโยงความเข้มข้นของสารกระตุ้น การครอบครองตัวรับ และการตอบสนองของเนื้อเยื่อผ่านการวัดประสิทธิภาพในการทำงาน ซึ่งช่วยให้สามารถประมาณความสัมพันธ์และประสิทธิภาพได้โดยไม่ต้องสมมติความสัมพันธ์ที่ตายตัวระหว่างการครอบครองและผล
Mechanisms
ยาจะต้องเข้าถึงเป้าหมายก่อน จากนั้นจึงสร้างสารเชิงซ้อนกับตำแหน่งการจับที่กำหนดผ่านแรงที่ไม่ใช่โควาเลนต์ เช่น แรงไอออนิก พันธะไฮโดรเจน แรงแวนเดอร์วาลส์ และอันตรกิริยาแบบไม่ชอบน้ำ; การจับกันแบบโควาเลนต์เกิดขึ้นกับสารส่วนน้อยและมักจะคงอยู่นาน ความแข็งแรงของสารเชิงซ้อนที่เกิดขึ้นคือความสัมพันธ์ ซึ่งแสดงเป็นค่าคงที่การแยกตัวที่สมดุล และระดับที่ยาจับกับตำแหน่งที่ตั้งใจไว้มากกว่าตำแหน่งอื่น ๆ คือความจำเพาะเจาะจง การจับกันเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอต่อการออกฤทธิ์: การครอบครองจะต้องเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างหรือการส่งสัญญาณ และประสิทธิภาพของการเชื่อมโยงนั้นจะแยกแยะสารกระตุ้น (agonists) ซึ่งทำให้สถานะที่ออกฤทธิ์คงที่ ออกจากสารต้าน (antagonists) ซึ่งครอบครองตำแหน่งโดยไม่กระตุ้นมัน กรอบการครอบครองแบบคลาสสิกและการปรับปรุงการทำงานของมันอธิบายว่าสัดส่วนของตัวรับที่ถูกครอบครองสัมพันธ์กับขนาดของการตอบสนองอย่างไร
Clinical relevance
แนวคิดในสาขาวิชานี้เป็นพื้นฐานในการทำความเข้าใจและเปรียบเทียบความจำเพาะเจาะจง ศักยภาพ และระยะเวลาการออกฤทธิ์ของยา และเป็นข้อมูลในการตีความข้อมูลการจับกันและการตอบสนองต่อความเข้มข้นในเภสัชวิทยา โดยอธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยาในระดับอ้างอิง และไม่ใช่แนวทางในการเลือกหรือให้ยาบำบัดเฉพาะใด ๆ
Evidence & guidelines
หลักการในที่นี้ได้รับการยืนยันผ่านเภสัชวิทยาในห้องปฏิบัติการและถูกจัดทำเป็นรหัสในตำราอ้างอิงมาตรฐานมากกว่าผ่านการทดลองทางคลินิก; สหภาพเภสัชวิทยาพื้นฐานและคลินิกนานาชาติ (IUPHAR) รักษาการตั้งชื่อที่เป็นเอกฉันท์สำหรับตัวรับและสำหรับคำศัพท์เชิงปริมาณที่ใช้ในการอธิบายปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับ
History
เภสัชวิทยาตัวรับเชิงปริมาณเติบโตมาจากแนวคิดในช่วงต้นศตวรรษที่ยี่สิบ ซึ่งเกี่ยวข้องกับ Langley และ Ehrlich และได้รับการจัดรูปแบบโดย A. J. Clark ว่ายาออกฤทธิ์โดยการครอบครองสารรับที่จำเพาะเจาะจงตามสัดส่วนของสมดุลการกระทำมวล การนำเสนอประสิทธิภาพและแนวคิดของตัวรับสำรองของ Stephenson ในปี 1956 ได้แยกการจับกันออกจากการตอบสนอง และแบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff ในปี 1983 ได้ให้วิธีการทั่วไปในการประมาณความสัมพันธ์และประสิทธิภาพจากข้อมูลความเข้มข้น-การตอบสนอง การวิเคราะห์ในภายหลังของ Colquhoun ได้ชี้แจงว่าการจับกัน การเปิดปิดช่อง ความสัมพันธ์ และประสิทธิภาพมีความสัมพันธ์กันอย่างไรในระดับกลไกตัวรับเดี่ยว
Debates
- การครอบครองเพียงอย่างเดียวกำหนดผลหรือไม่?
- ทฤษฎีการครอบครองในยุคแรกสมมติว่าผลเป็นสัดส่วนกับสัดส่วนของตัวรับที่จับกัน แต่การค้นพบตัวรับสำรองและสารกระตุ้นบางส่วนแสดงให้เห็นว่าการจับกันและความสามารถในการกระตุ้นการตอบสนองนั้นแตกต่างกัน ซึ่งเป็นแรงจูงใจให้เกิดแนวคิดแยกต่างหากของความสัมพันธ์และประสิทธิภาพ
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- ความแตกต่างระหว่างความสัมพันธ์และประสิทธิภาพคืออะไร?
- ความสัมพันธ์อธิบายว่ายาจับกับตัวรับแน่นแค่ไหน ในขณะที่ประสิทธิภาพอธิบายว่ายาที่จับแล้วสร้างการตอบสนองได้อย่างมีประสิทธิภาพเพียงใด; ยาสามารถจับได้อย่างแข็งแรงแต่สร้างผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่สร้างเลย เช่นเดียวกับสารต้าน
- ปฏิกิริยาระหว่างยา-ตัวรับทั้งหมดสามารถผันกลับได้หรือไม่?
- ส่วนใหญ่สามารถผันกลับได้ โดยยึดติดกันด้วยแรงที่ไม่ใช่โควาเลนต์เพื่อให้ยาแยกตัวออกไปในที่สุด; ส่วนน้อยสร้างพันธะโควาเลนต์ ทำให้เกิดผลที่คงอยู่นานกว่ามากและบางครั้งก็ไม่สามารถผันกลับได้จริง