กลไกระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยา

กลไกระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยาอธิบายว่ายาออกฤทธิ์ได้อย่างไรโดยการมีปฏิสัมพันธ์กับเป้าหมายระดับมหโมเลกุลที่จำเพาะในร่างกาย ยาส่วนใหญ่ออกฤทธิ์โดยการจับกับตัวรับ, เอนไซม์, ช่องไอออน, ตัวขนส่ง หรือโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกรดนิวคลีอิก และการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในกิจกรรมของเป้าหมายนั้นจะส่งผลให้เกิดการตอบสนองทางสรีรวิทยาหรือชีวเคมี สาขาวิชานี้มุ่งเน้นไปที่รากฐานระดับโมเลกุลของเภสัชพลศาสตร์: เคมีของปฏิสัมพันธ์ระหว่างยากับเป้าหมาย และประเภทหลักของเป้าหมายที่ทำให้เกิดผลการรักษาและผลข้างเคียงที่เป็นพิษ

Definition

กลไกระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยาคือปฏิสัมพันธ์ทางเคมีฟิสิกส์ที่จำเพาะระหว่างยากับเป้าหมายระดับมหโมเลกุลที่กำหนดไว้ พร้อมด้วยผลที่ตามมาของปฏิสัมพันธ์นั้น ซึ่งอธิบายถึงผลทางเภสัชวิทยาของยา

Scope

สาขาวิชานี้ครอบคลุมประเภทหลักของเป้าหมายยาในระดับโมเลกุลและรูปแบบที่ยาเปลี่ยนแปลงการทำงานของเป้าหมายเหล่านั้น: การยับยั้งหรือการกระตุ้นเอนไซม์, การปรับเปลี่ยนหรือการปิดกั้นช่องไอออน, การรบกวนวิถีการส่งสัญญาณ (รวมถึงการส่งสัญญาณผ่าน G-protein-coupled และ tyrosine-kinase) และการควบคุมตัวรับนิวเคลียร์ที่ควบคุมการถอดรหัสยีนโดยลิแกนด์ นี่คือแนวทางอ้างอิงสำหรับพื้นฐานระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยา ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกเกี่ยวกับการใช้ยาใดๆ

Sub-topics

• การยับยั้งเอนไซม์และกลไกการเร่งปฏิกิริยา
• การปรับและการยับยั้งช่องไอออน
• นิวเคลียร์รีเซพเตอร์และผลต่อการถอดรหัสพันธุกรรม
• การรบกวนวิถีการส่งสัญญาณ

Core questions

• ยาจับกับเป้าหมายระดับมหโมเลกุลใด และออกฤทธิ์ที่ส่วนใดของเป้าหมายนั้น?
• ยาออกฤทธิ์ยับยั้ง กระตุ้น หรือปรับเปลี่ยนการทำงานของเป้าหมายหรือไม่?
• การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของเป้าหมายเปลี่ยนไปเป็นการตอบสนองของเซลล์และสรีรวิทยาได้อย่างไร?
• ทำไมประเภทเป้าหมายที่แตกต่างกัน (เอนไซม์, ช่องสัญญาณ, ตัวรับสัญญาณ, ตัวรับนิวเคลียร์) จึงทำให้เกิดผลในกรอบเวลาที่แตกต่างกัน?

Key concepts

• เป้าหมายยา
• การจับกับตัวรับและความสัมพันธ์
• การยับยั้งเอนไซม์
• การปรับเปลี่ยนช่องไอออน
• การส่งสัญญาณ
• การออกฤทธิ์ของตัวรับนิวเคลียร์ (การถอดรหัส)
• การกระตุ้นและการต่อต้าน
• ความจำเพาะและผลข้างเคียง

Mechanisms

ยาออกฤทธิ์โดยการจับกับเป้าหมายระดับมหโมเลกุลและเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของมัน ประเภทเป้าหมายหลักออกฤทธิ์ในกรอบเวลาที่แตกต่างกันโดยเฉพาะ ยาที่ยับยั้งหรือกระตุ้นเอนไซม์จะเปลี่ยนแปลงอัตราของปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยา ทำให้ความเข้มข้นของสารตั้งต้นหรือผลิตภัณฑ์เปลี่ยนแปลงไป ยาที่ปรับเปลี่ยนช่องไอออนจะเปลี่ยนแปลงการไหลของไอออนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ และดังนั้นจึงเปลี่ยนแปลงความสามารถในการกระตุ้นของเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งมักเกิดขึ้นภายในไม่กี่มิลลิวินาที ยาที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับสัญญาณบนผิวเซลล์ — โดยเฉพาะ G-protein-coupled receptors และ receptor tyrosine kinases — จะกระตุ้นการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่ขยายสัญญาณในช่วงไม่กี่วินาทีถึงไม่กี่นาที ยาที่จับกับตัวรับนิวเคลียร์จะทำหน้าที่เป็นลิแกนด์ที่เปลี่ยนแปลงการถอดรหัสยีน ทำให้เกิดผลที่ปรากฏขึ้นในช่วงไม่กี่ชั่วโมงถึงไม่กี่วัน เนื่องจากขึ้นอยู่กับการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ ในบรรดาประเภทเหล่านี้ ขนาดของผลขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์และความจำเพาะของปฏิสัมพันธ์ระหว่างยากับเป้าหมาย และการจับกับเป้าหมายที่เกี่ยวข้องโดยไม่ตั้งใจเป็นสาเหตุของผลข้างเคียงและผลที่ไม่พึงประสงค์หลายอย่าง (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020)

Clinical relevance

การทราบกลไกระดับโมเลกุลของยาอธิบายว่าทำไมยาในกลุ่มการรักษาเดียวกันจึงสามารถมีผลและโปรไฟล์ผลข้างเคียงที่คล้ายกัน ทำไมผลจึงปรากฏในกรอบเวลาที่แตกต่างกัน และทำไมความจำเพาะต่อเป้าหมายจึงมีความสำคัญต่อความสมดุลระหว่างประโยชน์และอันตราย สาขาวิชานี้อธิบายว่าการออกฤทธิ์ของยาเข้าใจได้อย่างไรในระดับโมเลกุลเพื่อวัตถุประสงค์ในการอ้างอิงและการศึกษา; ไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยา การสั่งยา หรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

เป้าหมายระดับโมเลกุลของยาที่วางตลาดได้ถูกจัดทำเป็นรายการในการสำรวจประเภทเป้าหมาย ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีจำนวนตระกูลเป้าหมายค่อนข้างน้อยที่คิดเป็นยาที่ได้รับการอนุมัติส่วนใหญ่ (Overington 2006) ความสัมพันธ์ระหว่างกลไกการจับ (เช่น การแข่งขันแบบผันกลับได้เทียบกับการจับแบบโควาเลนต์หรือแบบผันกลับได้ช้า) และความสำเร็จในการรักษาได้มีการกล่าวถึงในวรรณกรรมเภสัชวิทยาเชิงกลไก (Swinney 2004) ตำราเภสัชวิทยามาตรฐานได้จัดระเบียบกรอบของประเภทเป้าหมายที่ใช้ในที่นี้ (Katzung 2020; Brunton 2018)

History

แนวคิดที่ว่ายาออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายระดับโมเลกุลที่จำเพาะได้พัฒนามาจากแนวคิดตัวรับของ Langley และ Ehrlich ในช่วงต้นศตวรรษที่ยี่สิบ และเติบโตขึ้นเมื่อมีการศึกษาชีวเคมีของเอนไซม์, ช่องเยื่อหุ้มเซลล์, การส่งสัญญาณแบบลูกโซ่ และตัวรับนิวเคลียร์ตลอดศตวรรษที่ยี่สิบ เมื่อถึงยุคของการออกแบบยาอย่างมีเหตุผล การคิดแบบจำแนกประเภทเป้าหมายได้กลายเป็นกรอบการจัดระเบียบของเภสัชพลศาสตร์ และการสำรวจยาที่ได้รับการอนุมัติยืนยันว่าส่วนใหญ่ออกฤทธิ์ผ่านชุดของตระกูลเป้าหมายระดับมหโมเลกุลที่จำกัด (Overington 2006; Brunton 2018)

Seminal works

• overington-2006
• swinney-2004

Frequently asked questions

เป้าหมายระดับโมเลกุลหลักที่ยาออกฤทธิ์มีอะไรบ้าง?

ประเภทหลักคือเอนไซม์, ช่องไอออน, ตัวรับสัญญาณบนผิวเซลล์ (เช่น G-protein-coupled receptors และ receptor tyrosine kinases), ตัวรับนิวเคลียร์ และตัวขนส่ง โดยทั่วไปยาแต่ละชนิดมักจะออกฤทธิ์หลักผ่านเป้าหมายใดเป้าหมายหนึ่งในกลุ่มนี้

ทำไมยาบางชนิดออกฤทธิ์ภายในไม่กี่วินาที ในขณะที่บางชนิดใช้เวลาหลายวัน?

กรอบเวลาขึ้นอยู่กับประเภทของเป้าหมาย: ผลของช่องไอออนและตัวรับสัญญาณจะปรากฏขึ้นอย่างรวดเร็วเนื่องจากมันเปลี่ยนแปลงโมเลกุลที่มีอยู่แล้ว ในขณะที่ยาที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับนิวเคลียร์จะออกฤทธิ์โดยการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสยีน ดังนั้นผลของมันจึงขึ้นอยู่กับการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ที่ช้ากว่า