นิวเคลียร์รีเซพเตอร์และผลต่อการถอดรหัสพันธุกรรม

นิวเคลียร์รีเซพเตอร์เป็นโปรตีนภายในเซลล์ที่ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการถอดรหัสพันธุกรรมที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ (ligand-activated transcription factors): เมื่อสารสื่อไขมันละลายได้ เช่น สเตียรอยด์, ฮอร์โมนไทรอยด์, หรือลิแกนด์ที่ได้จากวิตามินจับกับนิวเคลียร์รีเซพเตอร์ โปรตีนเหล่านี้จะเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสของยีนจำเพาะ ยาที่ออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายนิวเคลียร์รีเซพเตอร์จึงทำงานโดยการปรับเปลี่ยนชนิดของโปรตีนที่เซลล์สร้างขึ้น เนื่องจากผลของยาขึ้นอยู่กับการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ ยาเหล่านี้จึงมักออกฤทธิ์ช้า ใช้เวลาหลายชั่วโมงถึงหลายวัน ซึ่งแตกต่างจากการออกฤทธิ์อย่างรวดเร็วของยาที่ออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนและรีเซพเตอร์ส่งสัญญาณ

Definition

นิวเคลียร์รีเซพเตอร์คือตัวควบคุมการถอดรหัสพันธุกรรมภายในเซลล์ที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ (intracellular, ligand-activated transcription factor); การออกฤทธิ์ของยาผ่านนิวเคลียร์รีเซพเตอร์คือการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสของยีนเป้าหมายที่เกิดขึ้นหลังจากยาจับกับรีเซพเตอร์ดังกล่าวและเปลี่ยนแปลงปฏิกิริยาของรีเซพเตอร์กับ DNA และตัวควบคุมการถอดรหัสร่วม (transcriptional coregulators)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงกลไกการออกฤทธิ์ของยาผ่านนิวเคลียร์รีเซพเตอร์: การจับของลิแกนด์กับรีเซพเตอร์ภายในเซลล์, การชักนำโคแอคติเวเตอร์ (coactivators) หรือโคเรเพรสเซอร์ (corepressors) มายังตำแหน่งตอบสนองของ DNA (DNA response elements) และการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสพันธุกรรมที่ตามมา หัวข้อนี้ถือว่าเภสัชวิทยาของนิวเคลียร์รีเซพเตอร์เป็นกลไกระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยาเพื่อการอ้างอิง และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกเกี่ยวกับยาที่ออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายนิวเคลียร์รีเซพเตอร์ใดๆ

Core questions

• ยาจับกับนิวเคลียร์รีเซพเตอร์ชนิดใด และเป็นรีเซพเตอร์สเตียรอยด์, ไทรอยด์ หรือรีเซพเตอร์กำพร้าที่ถูกรับมา (adopted-orphan receptor)?
• การจับของลิแกนด์ชักนำโคแอคติเวเตอร์ (กระตุ้นการถอดรหัส) หรือโคเรเพรสเซอร์ (ยับยั้งการถอดรหัส)?
• ตำแหน่งตอบสนองและยีนเป้าหมายใดบ้างที่ถูกควบคุมเป็นผลลัพธ์?
• เหตุใดความต้องการการสังเคราะห์โปรตีนใหม่จึงทำให้ผลของยาออกฤทธิ์ช้าและหมดฤทธิ์ช้า?

Key concepts

• ตัวควบคุมการถอดรหัสพันธุกรรมที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์
• ตำแหน่งตอบสนองของฮอร์โมน
• การชักนำโคแอคติเวเตอร์และโคเรเพรสเซอร์
• รีเซพเตอร์ฮอร์โมนสเตียรอยด์
• รีเซพเตอร์กำพร้าที่ถูกรับมา
• การออกฤทธิ์ในระดับจีโนม (การถอดรหัสพันธุกรรม)
• การออกฤทธิ์ที่ล่าช้าและหมดฤทธิ์ช้า

Mechanisms

นิวเคลียร์รีเซพเตอร์มีโครงสร้างแบบโมดูลาร์ที่ประกอบด้วยโดเมนจับลิแกนด์ (ligand-binding domain) และโดเมนจับ DNA (DNA-binding domain) ลิแกนด์ที่ละลายในไขมันจะผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และจับกับโดเมนจับลิแกนด์ของรีเซพเตอร์ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง รีเซพเตอร์ที่ถูกกระตุ้นจะจับกับลำดับ DNA จำเพาะ (response elements) ที่ยีนเป้าหมาย และชักนำโคแอคติเวเตอร์หรือโคเรเพรสเซอร์คอมเพล็กซ์ ซึ่งจะปรับโครงสร้างโครมาตินและกระตุ้นกลไกการถอดรหัสเพื่อเพิ่มหรือลดการถอดรหัสของยีนเหล่านั้น การถอดรหัสที่เปลี่ยนแปลงไปจะส่งผลต่อองค์ประกอบของโปรตีนในเซลล์ ซึ่งก่อให้เกิดผลทางเภสัชวิทยา เนื่องจากกระบวนการนี้ขึ้นอยู่กับการถอดรหัสและการแปลรหัส การตอบสนองจึงใช้เวลาหลายชั่วโมงถึงหลายวันในการพัฒนา และคงอยู่หลังจากยาหมดไปจนกว่าโปรตีนที่ได้รับผลกระทบจะถูกกำจัดออกไป — ซึ่งเป็นลักษณะเด่นที่แยกแยะการออกฤทธิ์ของยาในระดับจีโนมจากการออกฤทธิ์อย่างรวดเร็วของยาที่ออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนและรีเซพเตอร์บนผิวเซลล์ (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018)

Clinical relevance

ยาที่ออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายนิวเคลียร์รีเซพเตอร์รวมถึงยาสำคัญหลายกลุ่มที่ออกฤทธิ์ผ่านรีเซพเตอร์สเตียรอยด์, ไทรอยด์ และรีเซพเตอร์ที่เกี่ยวข้อง และการออกฤทธิ์ที่ช้าและขึ้นกับการถอดรหัสพันธุกรรมของยาเหล่านี้อธิบายได้ทั้งการออกฤทธิ์ที่ล่าช้าและผลที่คงอยู่ การทราบว่ากลไกการออกฤทธิ์เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสพันธุกรรมช่วยอธิบายว่าทำไมประโยชน์และผลข้างเคียงจึงอาจใช้เวลาในการปรากฏ หัวข้อนี้อธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลของยาที่ออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายนิวเคลียร์รีเซพเตอร์เพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Evidence & guidelines

โครงสร้างและการจัดจำแนกของซูเปอร์แฟมิลีนิวเคลียร์รีเซพเตอร์ได้ถูกนำเสนอในบทความทบทวนพื้นฐาน (Mangelsdorf 1995) และบทบาทของแฟมิลีนี้ในฐานะแหล่งของเป้าหมายยาได้ถูกสรุปในบทความทบทวนทางเภสัชวิทยา (Moore 2006) การสำรวจกลุ่มเป้าหมายจัดให้นิวเคลียร์รีเซพเตอร์อยู่ในกลุ่มเป้าหมายยาที่เป็นที่ยอมรับ (Overington 2006) และตำราเภสัชวิทยามาตรฐานได้อธิบายกลไกการถอดรหัสพันธุกรรมของสารเหล่านี้ (Brunton 2018)

History

ยุคโมเลกุลของเภสัชวิทยาของนิวเคลียร์รีเซพเตอร์เริ่มต้นด้วยการโคลนรีเซพเตอร์ฮอร์โมนสเตียรอยด์และไทรอยด์ในช่วงทศวรรษ 1980 ซึ่งเผยให้เห็นซูเปอร์แฟมิลีขนาดใหญ่ของตัวควบคุมการถอดรหัสพันธุกรรมที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ที่เกี่ยวข้อง รวมถึงรีเซพเตอร์กำพร้า (orphan receptors) จำนวนมากที่ลิแกนด์ของพวกมันถูกระบุในภายหลัง (Mangelsdorf 1995) กรอบแนวคิดนี้ได้ปรับเปลี่ยนการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนและวิตามินเป็นการควบคุมยีนด้วยลิแกนด์ และกำหนดให้นิวเคลียร์รีเซพเตอร์เป็นเป้าหมายยาที่แตกต่างกัน (Moore 2006)

Debates

ตัวปรับรีเซพเตอร์แบบเลือกสรร (selective receptor modulators) สามารถแยกผลการควบคุมยีนที่เป็นประโยชน์ออกจากผลที่เป็นอันตรายได้หรือไม่?

เนื่องจากนิวเคลียร์รีเซพเตอร์ตัวเดียวควบคุมยีนหลายตัวในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกัน จึงมีการค้นหาลิแกนด์ที่ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นในเนื้อเยื่อบางชนิดและเป็นตัวยับยั้งในเนื้อเยื่ออื่น (ตัวปรับเลือกสรร) เพื่อแยกผลที่ต้องการออกจากผลที่ไม่ต้องการ; ความสำเร็จในการบรรลุเป้าหมายนี้ยังคงเป็นคำถามที่เปิดกว้าง

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

ทำไมยาที่ออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายนิวเคลียร์รีเซพเตอร์จึงออกฤทธิ์ช้า?

ผลของยาขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสพันธุกรรมและการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ ซึ่งใช้เวลาหลายชั่วโมงถึงหลายวัน; ซึ่งแตกต่างจากยาที่ออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนหรือรีเซพเตอร์บนผิวเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงโมเลกุลที่มีอยู่แล้วและออกฤทธิ์ภายในไม่กี่วินาทีถึงไม่กี่นาที

นิวเคลียร์รีเซพเตอร์เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนได้อย่างไรเมื่อยาจับกับมัน?

การจับจะเปลี่ยนแปลงรูปร่างของรีเซพเตอร์ ทำให้รีเซพเตอร์จับกับตำแหน่งตอบสนองของ DNA ที่จำเพาะ และชักนำโปรตีนโคแอคติเวเตอร์หรือโคเรเพรสเซอร์ ซึ่งจะเพิ่มหรือลดการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้อง