การปรับและการยับยั้งช่องไอออน

ช่องไอออนเป็นโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ที่สร้างรูพรุนแบบมีประตูเปิดปิด ซึ่งช่วยให้ไอออน เช่น โซเดียม โพแทสเซียม แคลเซียม และคลอไรด์ ไหลผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ เนื่องจากการไหลของไอออนกำหนดความตื่นตัวของเยื่อหุ้มเซลล์ ยาที่ยับยั้งหรือปรับช่องไอออนจึงสามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของเส้นประสาทและกล้ามเนื้อ จังหวะการเต้นของหัวใจ และการหลั่งสารสื่อประสาทและฮอร์โมนได้ ซึ่งมักเกิดขึ้นภายในไม่กี่มิลลิวินาที ยาที่ออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนเป็นยาประเภทสำคัญที่ใช้ในโรคหัวใจวิทยา ประสาทวิทยา และวิสัญญีวิทยา

Definition

การปรับช่องไอออนคือการเปลี่ยนแปลงการไหลของไอออนผ่านช่องเยื่อหุ้มเซลล์โดยยาที่ปิดกั้นรูพรุนนำไฟฟ้า (การยับยั้ง) หรือเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมการเปิดปิดของช่องไอออน ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงความตื่นตัวของเยื่อหุ้มเซลล์และการตอบสนองทางไฟฟ้าหรือการหลั่งของเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ยาเปลี่ยนแปลงการทำงานของช่องไอออน: การปิดกั้นรูพรุนโดยตรง การปรับการเปิดปิด (การเปิดและปิดของช่อง) และการจับที่ขึ้นกับสถานะซึ่งส่งเสริมการจัดเรียงตัวของช่องไอออนบางรูปแบบ หัวข้อนี้จะแยกความแตกต่างระหว่างช่องไอออนที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า (voltage-gated) และช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ (ligand-gated) และถือว่าการปรับช่องไอออนเป็นกลไกระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยาเพื่อการอ้างอิง โดยไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกเกี่ยวกับยาที่ออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนใดๆ

Core questions

• ยาปิดกั้นรูพรุนของช่องไอออนทางกายภาพหรือปรับการเปิดปิดของช่องไอออนอย่างไร?
• ช่องไอออนเป็นแบบควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าหรือควบคุมด้วยลิแกนด์ และสิ่งนี้กำหนดการออกฤทธิ์ของยาอย่างไร?
• ยาจับกับสถานะเฉพาะของช่องไอออน (พัก, เปิด, หรือไม่ทำงาน) เป็นพิเศษหรือไม่?
• การเปลี่ยนแปลงการไหลของไอออนส่งผลต่อความตื่นตัวของเส้นประสาท กล้ามเนื้อ หรือเนื้อเยื่อหัวใจอย่างไร?

Key concepts

• ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า
• ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์
• การปิดกั้นรูพรุน
• การปรับการเปิดปิด
• การยับยั้งที่ขึ้นกับสถานะ (ขึ้นกับการใช้งาน)
• ตัวกรองการเลือกสรรของช่องไอออน
• ความตื่นตัวของเยื่อหุ้มเซลล์

Mechanisms

ช่องไอออนจะเปิดและปิด (เปิดปิด) เพื่อตอบสนองต่อแรงดันไฟฟ้า การจับของลิแกนด์ หรือสิ่งกระตุ้นอื่นๆ และตัวกรองการเลือกสรรของช่องไอออนจะกำหนดว่าไอออนใดจะผ่านไปได้ ยาออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนในสองลักษณะหลัก ตัวปิดกั้นรูพรุนจะปิดกั้นทางเดินนำไฟฟ้าทางกายภาพ หยุดการไหลของไอออน ตัวปรับจะจับที่ตำแหน่งอื่นและเปลี่ยนการเปิดปิดของช่องไอออน ทำให้มีแนวโน้มที่จะเปิดมากขึ้นหรือน้อยลง หรือทำให้สถานะที่ไม่ทำงานคงที่ ตัวปิดกั้นที่มีความสำคัญทางคลินิกหลายชนิดแสดงการขึ้นกับสถานะหรือการใช้งาน: โดยจะจับกับช่องไอออนที่เปิดอยู่หรือที่ไม่ทำงานเป็นพิเศษ ดังนั้นจึงออกฤทธิ์แรงขึ้นกับเนื้อเยื่อที่มีการทำงานอย่างรวดเร็ว โดยไม่ส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อที่สงบ เนื่องจากศักย์เยื่อหุ้มเซลล์และความตื่นตัวขึ้นอยู่กับกระแสไอออนโดยตรง แม้การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในการพร้อมใช้งานของช่องไอออนก็สามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงการนำกระแสประสาท การหดตัวของกล้ามเนื้อ จังหวะการเต้นของหัวใจ หรือการหลั่งสารสื่อประสาทและฮอร์โมนได้อย่างรวดเร็ว (Hille 2001; Yu 2005; Sartiani 2017)

Clinical relevance

ยาที่ปรับช่องไอออนเป็นพื้นฐานของยาประเภทหลักที่ใช้ในการรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ โรคลมชัก อาการปวด และความดันโลหิตสูง และเพื่อทำให้เกิดการระงับความรู้สึกเฉพาะที่ การยับยั้งที่ขึ้นกับสถานะอธิบายว่าทำไมยาบางชนิดจึงส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อที่มีการทำงานอย่างรวดเร็วหรือเนื้อเยื่อที่เป็นโรคเป็นพิเศษ หัวข้อนี้อธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลของยาที่ออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับขนาดยาหรือการรักษา

Evidence & guidelines

สถาปัตยกรรมระดับโมเลกุลและการจำแนกประเภทของซูเปอร์แฟมิลีของช่องไอออนที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าที่ยาออกฤทธิ์เป้าหมายได้สรุปไว้ในบทวิจารณ์ทางเภสัชวิทยา (Yu 2005) โดยมีการอธิบายรายละเอียดของตระกูลช่องไอออนเฉพาะ เช่น ช่องไอออนที่กระตุ้นด้วยภาวะไฮเปอร์โพลาไรเซชัน (Sartiani 2017) การสำรวจประเภทเป้าหมายยืนยันว่าช่องไอออนเป็นสัดส่วนสำคัญของเป้าหมายยาที่วางตลาด (Overington 2006) และพื้นฐานทางชีวฟิสิกส์ได้รับการจัดระบบในตำราอ้างอิงมาตรฐาน (Hille 2001)

History

ความเข้าใจทางชีวฟิสิกส์ของช่องไอออนเติบโตจากการอธิบายศักย์กิจกรรมของเส้นประสาทโดย Hodgkin-Huxley ในทศวรรษ 1950 ผ่านการโคลนระดับโมเลกุลและการจำแนกลักษณะโครงสร้างของโปรตีนช่องไอออน ไปจนถึงแผนที่โดยละเอียดของซูเปอร์แฟมิลีของช่องไอออนที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า (Yu 2005) ความก้าวหน้านี้เปลี่ยนช่องไอออนจากค่าการนำไฟฟ้าเชิงนามธรรมไปสู่เป้าหมายระดับโมเลกุลที่กำหนด และชี้แจงว่าตัวปิดกั้นและตัวปรับออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนอย่างไร (Hille 2001)

Debates

จะบรรลุการเลือกสรรเนื้อเยื่อด้วยตัวปิดกั้นช่องไอออนได้อย่างไร?

เนื่องจากช่องไอออนประเภทย่อยที่เกี่ยวข้องมีการแสดงออกในเนื้อเยื่อหลายชนิด การบรรลุผลในเนื้อเยื่อเป้าหมายโดยไม่มีการออกฤทธิ์ที่ไม่พึงประสงค์ในส่วนอื่นอาศัยการจับที่ขึ้นกับสถานะหรือการใช้งาน และการเลือกสรรประเภทย่อย ซึ่งทั้งสองยังคงเป็นความท้าทายหลักในการออกแบบ

Seminal works

• yu-2005
• hille-2001

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการปิดกั้นช่องไอออนกับการปรับช่องไอออนคืออะไร?

ตัวปิดกั้นจะขัดขวางรูพรุนของช่องไอออนทางกายภาพเพื่อไม่ให้ไอออนผ่านไปได้ ในขณะที่ตัวปรับจะจับที่ตำแหน่งอื่นและเปลี่ยนความพร้อมในการเปิดหรือปิดของช่องไอออนโดยไม่จำเป็นต้องอุดรูพรุน

การยับยั้งที่ขึ้นกับการใช้งาน (ขึ้นกับสถานะ) หมายความว่าอย่างไร?

หมายความว่ายาจะจับกับช่องไอออนที่เปิดอยู่หรือไม่ทำงานเป็นพิเศษ ดังนั้นจึงมีผลแรงขึ้นกับเนื้อเยื่อที่มีการทำงานบ่อยครั้ง และมีผลอ่อนลงกับเนื้อเยื่อที่สงบ ซึ่งสามารถปรับปรุงการเลือกสรรได้