การยับยั้งเอนไซม์และกลไกการเร่งปฏิกิริยา

ยาหลายชนิดออกฤทธิ์โดยการยับยั้งเอนไซม์ ซึ่งเป็นโปรตีนที่เร่งปฏิกิริยาเคมีของการเผาผลาญและการส่งสัญญาณ โดยการจับที่หรือใกล้กับตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา (active site) ของเอนไซม์ สารยับยั้งจะชะลอหรือหยุดปฏิกิริยาที่เอนไซม์เร่ง ทำให้ความเข้มข้นของสารตั้งต้นและผลิตภัณฑ์เปลี่ยนแปลงไป และส่งผลให้เกิดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา สารยับยั้งเอนไซม์เป็นหนึ่งในกลุ่มยาที่ใหญ่ที่สุดในตลาด และจลนพลศาสตร์ของการจับกับกลไกการเร่งปฏิกิริยาจะกำหนดทั้งประสิทธิภาพและระยะเวลาการออกฤทธิ์ของยา

Definition

การยับยั้งเอนไซม์คือการลดลงของกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์โดยโมเลกุล (สารยับยั้ง) ที่จับกับเอนไซม์ โดยทั่วไปจะอยู่ที่หรือติดกับตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา ซึ่งจะลดอัตราที่สารตั้งต้นถูกเปลี่ยนเป็นผลิตภัณฑ์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ยาขัดขวางการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์: โครงสร้างของตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา, ประเภทหลักทางจลนพลศาสตร์ของการยับยั้ง (แบบแข่งขัน, แบบไม่แข่งขัน, แบบไม่เข้าคู่), การจับแบบผันกลับได้เทียบกับแบบผันกลับไม่ได้และแบบผันกลับได้ช้า, และผลที่ตามมาของรูปแบบการจับเหล่านี้ต่อการเลือกจำเพาะและระยะเวลาของผล หัวข้อนี้ถือว่าการยับยั้งเอนไซม์เป็นกลไกระดับโมเลกุลของการออกฤทธิ์ของยาเพื่อการอ้างอิง ไม่ใช่คำแนะนำเกี่ยวกับการใช้สารยับยั้งใดๆ ในทางคลินิก

Core questions

• สารยับยั้งจับที่ส่วนใดของเอนไซม์ และมันครอบครองหรือปิดกั้นตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาหรือไม่?
• การยับยั้งเป็นแบบแข่งขัน, ไม่แข่งขัน, หรือไม่เข้าคู่ในเชิงจลนพลศาสตร์?
• การจับเป็นแบบผันกลับได้, ผันกลับได้ช้า, หรือแบบโควาเลนต์และผันกลับไม่ได้?
• รูปแบบการจับและระยะเวลาการคงอยู่กำหนดประสิทธิภาพและระยะเวลาของผลอย่างไร?

Key concepts

• ตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา (active site)
• การยับยั้งแบบแข่งขัน
• การยับยั้งแบบไม่แข่งขัน
• การยับยั้งแบบไม่เข้าคู่
• การยับยั้งแบบผันกลับได้เทียบกับแบบผันกลับไม่ได้
• การยับยั้งแบบโควาเลนต์ (อิงกลไก)
• สารเลียนแบบสถานะเปลี่ยนผ่าน
• ระยะเวลาการคงอยู่และอัตราการหลุดออกช้า

Mechanisms

เอนไซม์เร่งปฏิกิริยาโดยการจับกับสารตั้งต้นที่ตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาและทำให้สถานะเปลี่ยนผ่านของปฏิกิริยามีความเสถียร สารยับยั้งจะลดกิจกรรมนี้โดยการจับกับเอนไซม์และรบกวนการหมุนเวียนของสารตั้งต้น ในการยับยั้งแบบแข่งขัน สารยับยั้งจะแข่งขันกับสารตั้งต้นเพื่อแย่งตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา ดังนั้นผลของมันจึงสามารถเอาชนะได้โดยการเพิ่มความเข้มข้นของสารตั้งต้น ในการยับยั้งแบบไม่แข่งขันและแบบไม่เข้าคู่ สารยับยั้งจะจับกับตำแหน่งที่แตกต่างกันหรือจับกับสารเชิงซ้อนเอนไซม์-สารตั้งต้น ซึ่งจะลดอัตราการเร่งปฏิกิริยาสูงสุด สารยับยั้งอาจจับแบบผันกลับได้ หรืออาจจับแบบโควาเลนต์หรือมีอัตราการหลุดออกช้ามาก ซึ่งในกรณีนี้ผลจะคงอยู่จนกว่าเอนไซม์ใหม่จะถูกสังเคราะห์ขึ้น ซึ่งเป็นระยะเวลาการคงอยู่ยาวนานที่แยกระยะเวลาของผลออกจากความเข้มข้นของยาในพลาสมา สารเลียนแบบสถานะเปลี่ยนผ่าน (transition-state analogues) มีฤทธิ์แรงเป็นพิเศษเนื่องจากพวกมันใช้กลยุทธ์การเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์เองโดยการเลียนแบบรูปทรงเรขาคณิตของสถานะเปลี่ยนผ่านที่มีความสัมพันธ์สูง (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020)

Clinical relevance

การยับยั้งเอนไซม์อธิบายการออกฤทธิ์ของยาหลายชนิดที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย และคุณสมบัติทางจลนพลศาสตร์ของมันอธิบายพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องทางคลินิก — ตัวอย่างเช่น เหตุใดสารยับยั้งแบบโควาเลนต์หรือแบบผันกลับได้ช้าจึงสามารถออกฤทธิ์ได้นานหลังจากที่ถูกกำจัดออกจากเลือดแล้ว หัวข้อนี้อธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลและจลนพลศาสตร์ของยาที่ยับยั้งเอนไซม์เพื่อการอ้างอิงและการศึกษา; ไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการสั่งยา

Evidence & guidelines

การสำรวจยาที่ได้รับการอนุมัติแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์เป็นหนึ่งในกลุ่มเป้าหมายระดับโมเลกุลที่ใหญ่ที่สุด (Overington 2006) ความเชื่อมโยงระหว่างกลไกการจับ — โดยเฉพาะอย่างยิ่งอัตราการหลุดออกช้าและการจับแบบโควาเลนต์ — และความสำเร็จในการรักษาได้รับการตรวจสอบในบทวิจารณ์เภสัชวิทยาเชิงกลไก (Swinney 2004) และกรอบจลนพลศาสตร์สำหรับการประเมินสารยับยั้งได้ถูกกำหนดไว้ในเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน (Copeland 2013)

History

คำอธิบายเชิงปริมาณของการยับยั้งเอนไซม์เติบโตมาจากจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์ในช่วงต้นศตวรรษที่ยี่สิบ (กรอบ Michaelis-Menten) และได้รับการขยายไปสู่รูปแบบการแข่งขัน, ไม่แข่งขัน, และไม่เข้าคู่ที่ใช้ในปัจจุบัน งานวิจัยต่อมาเน้นย้ำว่าอัตราการจับและการปล่อยสารยับยั้ง — ไม่ใช่แค่ความสัมพันธ์ที่สมดุล — เป็นตัวกำหนดระยะเวลาของผลของยา โดยเปลี่ยนความสนใจไปที่การยับยั้งแบบโควาเลนต์และแบบผันกลับได้ช้า (Copeland 2013; Swinney 2004)

Debates

สารยับยั้งเอนไซม์แบบโควาเลนต์และแบบผันกลับไม่ได้เป็นยาที่พึงประสงค์หรือไม่?

การจับแบบโควาเลนต์หรือแบบผันกลับได้ช้าสามารถให้ผลที่ยืดเยื้อและเลือกจำเพาะต่อเป้าหมายโดยไม่ขึ้นกับความเข้มข้นในพลาสมา แต่ก็ก่อให้เกิดความกังวลเกี่ยวกับการเกิดปฏิกิริยานอกเป้าหมายและความยากลำบากในการย้อนกลับผล ซึ่งการรักษาสมดุลนี้เป็นการตัดสินใจออกแบบที่กำลังดำเนินอยู่ในเภสัชวิทยาเชิงกลไก

Seminal works

• swinney-2004
• copeland-2013

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการยับยั้งเอนไซม์แบบแข่งขันและแบบไม่แข่งขันคืออะไร?

สารยับยั้งแบบแข่งขันจะแข่งขันกับสารตั้งต้นเพื่อแย่งตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา ดังนั้นผลของมันจึงสามารถเอาชนะได้ด้วยสารตั้งต้นที่มากขึ้น สารยับยั้งแบบไม่แข่งขันจะจับที่ตำแหน่งอื่นและลดอัตราสูงสุดของเอนไซม์ในลักษณะที่การเพิ่มสารตั้งต้นไม่สามารถย้อนกลับได้อย่างสมบูรณ์

เหตุใดสารยับยั้งเอนไซม์แบบผันกลับไม่ได้จึงสามารถออกฤทธิ์ได้นานหลังจากที่ยาออกจากกระแสเลือดไปแล้ว?

เนื่องจากมันจับกับเอนไซม์แบบโควาเลนต์หรือมีอัตราการหลุดออกช้ามาก เอนไซม์ที่ได้รับผลกระทบจึงยังคงไม่ทำงานจนกว่าเซลล์จะสังเคราะห์เอนไซม์ใหม่ ดังนั้นผลจึงคงอยู่ได้นานกว่าการมีอยู่ของยาในพลาสมา