กลไกการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนไทรอยด์

ฮอร์โมนไทรอยด์ออกฤทธิ์หลักผ่านตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ในนิวเคลียส ซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกควบคุมด้วยลิแกนด์: T3 จับกับตัวรับ ซึ่งจะยึดติดกับองค์ประกอบตอบสนองต่อไทรอยด์ใน DNA เพื่อเปิดหรือปิดยีนเป้าหมาย นอกจากนี้ ยังมีการออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่แบบจีโนมิกที่รวดเร็วกว่าเกิดขึ้นที่เยื่อหุ้มเซลล์และในไซโตพลาสซึม กลไกเหล่านี้ร่วมกันเชื่อมโยงฮอร์โมนเพียงชนิดเดียวกับการเปลี่ยนแปลงที่กว้างขวางและประสานงานกันในการแสดงออกของยีนและสรีรวิทยาของเซลล์

Definition

กลไกการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนไทรอยด์คือกระบวนการที่ T3 ซึ่งส่วนใหญ่ผ่านตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ในนิวเคลียสที่ทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัส ควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย เสริมด้วยการส่งสัญญาณที่ไม่ใช่แบบจีโนมิกที่เริ่มต้นจากเยื่อหุ้มเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกระดับโมเลกุลที่ฮอร์โมนไทรอยด์เปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของเซลล์: โครงสร้างและไอโซฟอร์มของตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ในนิวเคลียส การทำงานร่วมกันกับตัวรับเรตินอยด์ X บทบาทของโคเรเพรสเซอร์และโคแอคติเวเตอร์ในการเปิดและปิดยีน และการออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่แบบจีโนมิกที่เริ่มต้นที่เยื่อหุ้มเซลล์ที่ได้รับการยอมรับ นี่คือข้อมูลอ้างอิงทางสรีรวิทยาและโมเลกุล และไม่ได้กล่าวถึงความผิดปกติของการดื้อต่อฮอร์โมนในทางคลินิก

Core questions

• T3 เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนผ่านตัวรับในนิวเคลียสได้อย่างไร?
• ไอโซฟอร์มของตัวรับและคู่หูตัวรับเรตินอยด์ X มีบทบาทอย่างไร?
• โคเรเพรสเซอร์และโคแอคติเวเตอร์เปิดและปิดยีนเป้าหมายได้อย่างไร?
• การออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่แบบจีโนมิกของฮอร์โมนไทรอยด์คืออะไร และแตกต่างกันอย่างไร?
• ฮอร์โมนชนิดเดียวสร้างผลกระทบที่ประสานงานกันทั่วทั้งเนื้อเยื่อได้อย่างไร?

Key concepts

• ตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ในนิวเคลียส (TR-alpha, TR-beta)
• องค์ประกอบตอบสนองต่อไทรอยด์
• การเกิดเฮเทอโรไดเมอร์กับตัวรับเรตินอยด์ X (RXR)
• คอมเพล็กซ์โคเรเพรสเซอร์และโคแอคติเวเตอร์
• การถอดรหัสที่ถูกควบคุมด้วยลิแกนด์
• การออกฤทธิ์แบบจีโนมิกเทียบกับการออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่แบบจีโนมิก
• การส่งสัญญาณที่เริ่มต้นจากเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านอินทิกริน alphaVbeta3

Mechanisms

ฮอร์โมน T3 ที่ออกฤทธิ์จะเข้าสู่นิวเคลียสและจับกับตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ ซึ่งถูกเข้ารหัสโดยยีน TR-alpha และ TR-beta และแสดงออกเป็นไอโซฟอร์มที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อ ตัวรับเหล่านี้ โดยทั่วไปเป็นเฮเทอโรไดเมอร์กับตัวรับเรตินอยด์ X จะจับกับองค์ประกอบตอบสนองต่อไทรอยด์ในบริเวณควบคุมของยีนเป้าหมาย ในสภาวะที่ไม่มีลิแกนด์ ตัวรับจะดึงดูดคอมเพล็กซ์โคเรเพรสเซอร์ที่ยับยั้งการถอดรหัส การจับของ T3 จะแลกเปลี่ยนสิ่งเหล่านี้กับคอมเพล็กซ์โคแอคติเวเตอร์ ซึ่งกระตุ้นการถอดรหัส การสลับนี้เป็นพื้นฐานของการออกฤทธิ์แบบจีโนมิกของฮอร์โมน ในขณะเดียวกัน การออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่แบบจีโนมิกที่เริ่มต้นที่เยื่อหุ้มพลาสมา รวมถึงการส่งสัญญาณผ่านตัวรับอินทิกริน alphaVbeta3 และผลกระทบในไซโตพลาสซึม ทำให้เกิดการตอบสนองที่รวดเร็วกว่าซึ่งเสริมโปรแกรมการถอดรหัสที่ช้ากว่า

Clinical relevance

กลไกของตัวรับอธิบายว่าทำไมฮอร์โมนไทรอยด์จึงส่งผลกระทบที่กว้างขวางและประสานงานกันต่อการแสดงออกของยีน และทำไมการกระจายตัวของไอโซฟอร์มของตัวรับจึงกำหนดการตอบสนองที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อ ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงทางสรีรวิทยาโมเลกุล และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษาภาวะดื้อต่อฮอร์โมนไทรอยด์หรือภาวะที่เกี่ยวข้อง

History

การโคลนตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ในนิวเคลียสในช่วงทศวรรษ 1980 และการรับรู้ว่าพวกมันเป็นสมาชิกของตระกูลเดียวกับไวรัสอองโคยีน v-erbA ได้สร้างการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนไทรอยด์ให้เป็นแบบจำลองของการส่งสัญญาณของตัวรับในนิวเคลียส งานวิจัยต่อมาได้กำหนดไอโซฟอร์ม TR-alpha และ TR-beta, เฮเทอโรไดเมอร์กับตัวรับเรตินอยด์ X และการสลับโคเรเพรสเซอร์-โคแอคติเวเตอร์ ในขณะที่การออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่แบบจีโนมิกที่เริ่มต้นจากเยื่อหุ้มเซลล์ได้รับการศึกษาในภายหลัง

Key figures

• Paul M. Yen
• Sheue-Yann Cheng
• Gregory A. Brent
• Paul J. Davis

Seminal works

• yen-2001
• cheng-2010
• brent-2012

Frequently asked questions

ฮอร์โมนไทรอยด์เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนได้อย่างไร?

T3 ที่ออกฤทธิ์จะจับกับตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ในนิวเคลียสที่จับกับ DNA; ในกรณีที่ไม่มีฮอร์โมน ตัวรับเหล่านี้จะยับยั้งยีนเป้าหมาย และการจับของฮอร์โมนจะเปลี่ยนให้พวกมันกระตุ้นการถอดรหัสโดยการแลกเปลี่ยนโคเรเพรสเซอร์กับคอมเพล็กซ์โคแอคติเวเตอร์

ความแตกต่างระหว่างการออกฤทธิ์แบบจีโนมิกและไม่ใช่แบบจีโนมิกคืออะไร?

การออกฤทธิ์แบบจีโนมิกทำงานผ่านตัวรับในนิวเคลียสที่ควบคุมการถอดรหัสของยีนและพัฒนาไปในเวลาหลายชั่วโมง ในขณะที่การออกฤทธิ์ที่ไม่ใช่แบบจีโนมิกเริ่มต้นที่เยื่อหุ้มเซลล์หรือในไซโตพลาสซึม และสามารถสร้างการตอบสนองที่รวดเร็วกว่าโดยไม่เปลี่ยนแปลงการถอดรหัสโดยตรง